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ADRA2A

Aus ADHSpedia

Beim ADRA2A (auch bekannt als α2A-Adrenozeptor-Gen) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 10. Im Genlocus 10q25.2 kodiert es für den α2A-Adrenozeptor, einen Rezeptor für Noradrenalin und Adrenalin. Der Rezeptor ist Angriffspunkt von Guanfacin und Clonidin. Als Risikofaktoren der ADHS wurden Varianten des Gens seit Ende der 1990er Jahre mit widersprüchlichen Ergebnissen untersucht; Metaanalysen fanden keinen Zusammenhang mit der Diagnose. Mehrere Studien sprechen jedoch dafür, dass der Promotorpolymorphismus rs1800544 das Ansprechen auf Methylphenidat mitbestimmen könnte.

Gen und Genprodukt

Das Gen besteht aus einem einzigen Exon. Der α2A-Adrenozeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Als präsynaptischer Autorezeptor begrenzt er die Freisetzung von Noradrenalin.[1] Im präfrontalen Kortex sitzt er auch postsynaptisch an den dendritischen Dornen der Pyramidenzellen. Seine Stimulation hemmt dort die cAMP-Signalkette, schließt Ionenkanäle und stärkt so die Verbindungen innerhalb der Netzwerke, die das Arbeitsgedächtnis tragen.[2][3] Mäuse mit funktionslosem α2A-Rezeptor schnitten in einer präfrontal abhängigen Gedächtnisaufgabe schlechter ab und profitierten nicht mehr von Guanfacin.[4] Guanfacin ist ein selektiver α2A-Agonist, der als Retardpräparat zur Behandlung der ADHS zugelassen ist, etwa in den USA.[5]

Außerhalb des Gehirns hemmt der Rezeptor unter anderem die Insulinausschüttung. Träger eines Risikoallels im ADRA2A bildeten in einer Untersuchung mehr Rezeptoren, schütteten weniger Insulin aus und hatten ein erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes.[6]

Genetische Varianten

Im Mittelpunkt der Forschung standen drei Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP), die nach den Restriktionsenzymen benannt sind, mit denen sie nachgewiesen werden.[7] Der MspI-Polymorphismus rs1800544 (−1291 C>G) liegt in der Promotorregion innerhalb einer mutmaßlichen Bindungsstelle für Transkriptionsfaktoren,[1] der DraI-Polymorphismus rs553668 im 3'-untranslatierten Bereich. Hinzu kommt der HhaI-Polymorphismus rs1800545 (−262 G>A).

Die Sequenzierung des kodierenden Bereichs bei kolumbianischen Kindern mit ADHS ergab keine Varianten, die die Aminosäuresequenz verändern.[8]

Befunde zur ADHS-Assoziation

Erste Untersuchungen

Das Interesse an ADRA2A gründete auf der Wirksamkeit von Clonidin bei manchen Kindern mit ADHS und auf Tierversuchen, in denen α2A-Agonisten das Arbeitsgedächtnis unter ablenkenden Bedingungen verbesserten.[9] Comings und Mitarbeiter untersuchten 1999 Varianten in ADRA2A, ADRA2C und DBH bei 274 Personen mit Tourette-Syndrom und 62 Kontrollpersonen. Die drei Gene wirkten additiv auf ADHS-Werte, Lernstörungen und schulische Leistungen und erklärten zusammen 3,5 % der Varianz des ADHS-Werts.[10] In einer Folgeuntersuchung von 20 Genen an 336 Personen entfielen 6,9 % der Varianz eines ADHS-Werts auf sechs adrenerge Gene, mehr als auf die dopaminergen (2,3 %) oder serotonergen Gene (3 %).[11] Bei Studierenden war der ADRA2A-Promotorpolymorphismus zudem mit Aufmerksamkeitsproblemen, Reizbarkeit und Feindseligkeit verbunden.[12]

Die Ergebnisse späterer Studien gingen auseinander. Eine Kopplung zwischen ADRA2A und ADHS fand sich in 94 Familien nicht.[9] In 96 brasilianischen Familien wurde keines der MspI-Allele bevorzugt weitergegeben, der Genotyp hing aber mit der Ausprägung der Unaufmerksamkeit zusammen.[13] Eine Fall-Kontroll-Studie derselben Arbeitsgruppe fand für G/G-Homozygote ein erhöhtes Risiko für den vorwiegend unaufmerksamen Subtyp (OR 3,78; 95 % KI 1,23–11,62); in der familienbasierten Auswertung zeigte sich das nicht.[14] Der DraI-Polymorphismus war in 177 Familien mit dem kombinierten Subtyp sowie mit unaufmerksamen und hyperaktiv-impulsiven Symptomen assoziiert.[15] In 268 chinesischen Familien wurde keines der Allele bevorzugt übertragen; der MspI-Genotyp hing dort grenzwertig mit geringerer Symptomatik zusammen, entgegen den Befunden aus europäischstämmigen Stichproben.[16]

Bei 403 Erwachsenen mit ADHS unterschieden sich die Allelhäufigkeiten nicht von denen der 232 Kontrollpersonen; mit Temperamentsmerkmalen wie Schadensvermeidung und Neugierverhalten hingen die Varianten dagegen zusammen.[7] Eine Untersuchung an 1815 Patienten und 936 Kontrollpersonen fand eine Assoziation nur bei ADHS mit begleitender Tic-Störung, nicht in der Gesamtgruppe (siehe unten).[17]

Metaanalysen

Metaanalyse Untersuchte Variante Ergebnis
Gizer et al. 2009[18] MspI (rs1800544), DraI (rs553668), HhaI (rs1800545) keine Assoziation;[19] Studien signifikant heterogen
Shiffrin et al. 2013[20] MspI (familienbasierte Studien) keine Assoziation
Bonvicini et al. 2016[21] Erwachsene zu wenige Studien für eine Metaanalyse; eine Übersichtsarbeit fand bei Erwachsenen keine Hinweise auf eine Assoziation[22]

Genomweite Untersuchungen

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur ADHS mit bis zu 38.691 Betroffenen und 186.843 Kontrollpersonen fanden in der Region des ADRA2A keinen signifikanten Risikolocus.[23][24][25]

Befunde aus Neuropsychologie und Bildgebung

Da sich ein Zusammenhang mit der Diagnose nicht sichern ließ, wurden Zwischenmerkmale (Endophänotypen) untersucht. Bei Kindern mit ADHS hingen mehrere Maße exekutiver Funktionen mit ADRA2A zusammen.[26] In einer Stichprobe von 381 Erwachsenen aus der Allgemeinbevölkerung war rs1800544 mit stärker schwankenden Reaktionszeiten verbunden; diese Schwankung vermittelte statistisch den Zusammenhang zwischen dem Genotyp und selbstberichteten ADHS-Symptomen.[27] Eine Studie an 75 unbehandelten Kindern mit ADHS brachte den G/G-Genotyp mit Veränderungen fronto-parietaler Netzwerke der grauen Substanz in Verbindung, die ihrerseits mit visuellem Gedächtnis und Hemmungskontrolle zusammenhingen.[28]

Gen-Umwelt-Interaktionen

In einer repräsentativen Stichprobe von 429 Fünfzehnjährigen zeigten Jungen mit C/C-Genotyp von rs1800544, die über Misshandlung in der Familie berichteten, mehr Überaktivität und Konzentrationsprobleme als C/C-Träger mit geringer Belastung.[29] Pränatale Tabakexposition verstärkte in einer chinesischen Fall-Kontroll-Studie (168 Kinder mit ADHS, 233 Kontrollen) den Zusammenhang zwischen rs553668 und ADHS.[30]

Pharmakogenetik

Methylphenidat

Polanczyk und Kollegen zeigten 2007 an 106 Kindern und Jugendlichen, dass Träger des G-Allels von rs1800544 unter Methylphenidat eine stärkere Abnahme der Unaufmerksamkeit erreichten.[31] Dies bestätigte sich bei 59 Kindern mit vorwiegend unaufmerksamem Subtyp.[32] Bei 114 koreanischen Kindern sprachen 76,9 % der G/G-Träger gut an, aber nur 46,0 % der C/G- und 41,7 % der C/C-Träger.[33] In einer placebokontrollierten Studie hatten G/G-Träger zwar unter Placebo wie unter allen Dosen höhere hyperaktiv-impulsive Werte, der Genotyp beeinflusste aber nicht die Dosis-Wirkungs-Beziehung.[1] Bei Erwachsenen fand sich kein Zusammenhang. Eine Studie an 165 brasilianischen Patienten fiel negativ aus,[34] und bei 564 weiteren Patienten war rs1800544 nur nominell mit dem Ansprechen verbunden, ohne Bestätigung in einer begleitenden Metaanalyse.[35]

Die Befunde bei Kindern wurden mehrfach metaanalytisch zusammengefasst. In der bislang größten pharmakogenetischen Metaanalyse (36 Studien, 3647 Kinder) war das G-Allel von rs1800544 mit besserem Ansprechen verbunden (OR 1,69; 95 % KI 1,12–2,55); dieser Wert stammte allerdings nur aus vier Studien mit hoher Heterogenität (I2 = 80 %).[36] Nach einer Metaanalyse von neun Studien[37] besserten sich die Symptome bei G-Trägern stärker (OR 3,08; 1,71–5,56), und eine Besserung um mindestens 50 % war häufiger (OR 2,68; 1,23–5,82), nicht aber eine Besserung nach dem klinischen Gesamteindruck (CGI). Eine dritte Metaanalyse ergab weder für rs1800544 noch für rs553668 einen Zusammenhang mit dem Gesamtansprechen, wohl aber eine etwas stärkere Besserung der Unaufmerksamkeit bei G-Trägern.[38] Wie bedeutsam diese Verbesserungen klinisch sind, ist offen.[37]

In einer Studie an 101 koreanischen Kindern stieg unter retardiertem Methylphenidat der diastolische Blutdruck bei C/C-Trägern von rs1800544 um 18,5 %, während er bei G-Trägern praktisch unverändert blieb (−0,2 %).[39]

Atomoxetin, Guanfacin und Clonidin

Bei 111 Kindern und Jugendlichen unter Atomoxetin war eine Allelkombination aus rs1800544 und rs553668 nominell mit ausbleibender Remission verbunden; nach Korrektur für multiples Testen war dies nicht signifikant.[40] Obwohl Guanfacin und Clonidin unmittelbar am α2A-Adrenozeptor angreifen, fand eine Übersichtsarbeit zu Studien an Kindern und Jugendlichen aus den Jahren 2009 bis 2019 keine pharmakogenetischen Untersuchungen zu diesen Substanzen.[1]

Potentielle Komorbidität

Das G-Allel von rs1800544 und das A-Allel von rs553668 wurden bevorzugt an Betroffene mit ADHS und begleitender Tic-Störung weitergegeben, besonders an Jungen.[17] Eine britische Untersuchung an 152 Kindern mit ADHS fand bei denjenigen mit zusätzlicher Lesestörung eine bevorzugte Weitergabe des G-Allels eines ADRA2A-Polymorphismus.[41]

Einordnung

Der α2A-Adrenozeptor vermittelt die Wirkung von Guanfacin auf präfrontale Funktionen.[3] Für häufige Varianten des Gens fanden Metaanalysen und genomweite Untersuchungen dennoch keinen gesicherten Beitrag zum ADHS-Risiko; die Einzelstudien sind heterogen, möglicherweise auch wegen Unterschieden in Subtyp, Geschlecht, Umweltbelastungen oder Temperament der Untersuchten.[18][7] Am besten gestützt ist ein Einfluss von rs1800544 auf das Ansprechen auf Methylphenidat bei Kindern, auch wenn die Studien dazu klein und uneinheitlich sind; eine genotypbasierte Therapieauswahl ist nicht etabliert.

Siehe auch

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

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