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DBH

Aus ADHSpedia

Beim DBH (auch bekannt als Dopamin-β-Hydroxylase-Gen) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 9. Im Genlocus 9q34.2 kodiert es für das Enzym Dopamin-β-Hydroxylase (DβH), das Dopamin in Noradrenalin umwandelt. Frühe Familienstudien berichteten eine Assoziation eines TaqI-Polymorphismus im DBH mit ADHS. Die Folgestudien kamen zu widersprüchlichen Ergebnissen, und die umfassendste Metaanalyse der Kandidatengenstudien bestätigte den Zusammenhang nicht.

Gen und Genprodukt

Das etwa 23 Kilobasen große Gen besteht aus zwölf Exons.[1] Das Enzym wird von sympathischen Nervenzellen auch in den Blutkreislauf abgegeben, sodass sich seine Aktivität im Plasma messen lässt. Diese Plasmaaktivität unterscheidet sich zwischen Personen stark und wird überwiegend durch das DBH-Gen selbst bestimmt.[2]

Ein vollständiger Ausfall des Enzyms (DβH-Mangel) ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der Noradrenalin und Adrenalin fehlen und eine schwere Störung des autonomen Nervensystems besteht.[3] Fünf Betroffene zeigten in einer systematischen Untersuchung dennoch kaum kognitive Auffälligkeiten; nur ohne ihre Medikation (die Noradrenalin-Vorstufe Droxidopa) fand sich eine Schwäche der zeitlichen Aufmerksamkeit.[4]

Genetische Varianten

Die Variante rs1611115 (−1021 C>T) in der 5'-Region erklärt 35 bis 52 % der Unterschiede in der Plasmaaktivität. Homozygote Träger des T-Allels haben eine sehr niedrige Enzymaktivität, Heterozygote eine mittlere.[2] Im fünften Intron liegt der TaqI-Polymorphismus (rs2519152, Allele A1 und A2).[5] Er wird in der Literatur teils als „DBH TaqI A“ bezeichnet, ist aber nicht mit dem Taq1A-Polymorphismus (rs1800497) am DRD2-Locus zu verwechseln.[6] Mit der Plasmaaktivität hängt er überwiegend über das Kopplungsungleichgewicht mit rs1611115 und einer weiteren funktionellen Variante zusammen.[7]

Bei rs129882 im 3'-untranslatierten Bereich verminderte das C-Allel in Zellversuchen die Expression eines Reportergens auf die Hälfte (siehe unten).[8]

Befunde zur ADHS-Assoziation

Erste Untersuchungen

Daly und Kollegen berichteten 1999 in Familien mit betroffenen Kindern eine bevorzugte Weitergabe des Allels A2 des TaqI-Polymorphismus (relatives Risiko 1,31; bei familiär gehäufter ADHS 1,49).[9][10] Auch Roman et al. beschrieben in 88 brasilianischen Familien eine bevorzugte Weitergabe von A2, besonders wenn kein Elternteil an ADHS litt;[11] in 117 weiteren Familien ergaben sich keine signifikanten Kopplungsbefunde, aber Hinweise auf eine bevorzugte Weitergabe desselben Allels.[5] Eine Studie an 150 Kindern fand für keines von sieben dopaminbezogenen Genen eine Assoziation.[12] In der Milwaukee-Längsschnittstudie stellten Smith und Mitarbeiter dagegen bei 105 Betroffenen häufiger das Allel A1 fest als bei 68 Kontrollpersonen (relatives Risiko 1,33).[13]

Weitere Studien

In einer finnischen Geburtskohorte (188 Fälle, 166 Kontrollen) waren DBH-Varianten mit ADHS assoziiert.[14] Für rs129882 ergab sich in 794 Familien eine Assoziation mit ADHS, die einer Korrektur für multiples Testen standhielt; die Odds Ratio (OR) betrug 1,37.[8] Eine Hongkonger Studie (279 Fälle, 432 Kontrollen) fand bei ADHS gehäuft seltene, potenziell schädliche DBH-Varianten.[15] In der bislang größten Exomsequenzierung mit 8.895 Betroffenen gehörte DBH nicht zu den drei Genen mit signifikanter Häufung seltener Varianten (MAP1A, ANO8, ANK2).[16]

Bei persistierender ADHS bestätigte sich die Assoziation des TaqI-Allels A2 in 97 Familien und 112 erwachsenen Fällen nicht.[10] Andere Studien an Erwachsenen berichteten Zusammenhänge für den TT-Genotyp von rs1611115 (407 Patienten)[17] und für den TaqI-Polymorphismus (OR 1,73; 95 % KI 1,15–2,59).[18]

Metaanalysen

Metaanalyse Untersuchte Variante Ergebnis
Faraone et al. 2005[19] Varianten mit mindestens drei Studien signifikante gepoolte Odds Ratio für DBH, ebenso für DRD4, DRD5, DAT, 5-HTT, HTR1B und SNAP-25
Gizer et al. 2009[20] TaqI (A2-Allel), rs1611115, rs1108580 keine Assoziation;[6] signifikante Heterogenität zwischen den Studien
Bonvicini et al. 2016[21] Erwachsene mangels Daten nicht metaanalysiert

Genomweite Untersuchungen

Für die DBH-Region ergaben die genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) mit bis zu 38.691 Menschen mit ADHS und 186.843 Kontrollpersonen keinen Risikolocus.[22][23][24]

Plasmaaktivität

In einer Untersuchung an 30 unbehandelten Kindern mit ADHS lag die Plasmaaktivität der DβH niedriger als bei 42 gesunden Kindern.[25] Sie hängt allerdings stark vom Genotyp ab (siehe oben). Für die Diagnostik hat sich die DβH-Aktivität nicht als Biomarker etabliert.

Befunde aus der Neuropsychologie

Aus der Milwaukee-Längsschnittstudie, in der zuvor das Allel A1 mit ADHS assoziiert gewesen war, berichtete die Arbeitsgruppe um Barkley, dass für das TaqI-Allel A2 homozygote Teilnehmer als Kinder hyperaktiver und als Jugendliche situationsübergreifend auffälliger waren und als Erwachsene in einem Kartenspiel-Test weniger gewannen.[26] Bei 37 Kindern und Jugendlichen mit ADHS schnitten A2-Homozygote in einer Aufgabe zur zeitlichen Auflösung visueller Aufmerksamkeit schlechter ab.[27] Für rs1611115 war der C/C-Genotyp bei 64 unbehandelten Kindern mit ADHS mit schwächeren exekutiven Funktionen verbunden;[28] in einer Studie an 812 chinesischen Kindern und Jugendlichen mit ADHS erzielten T/T-Träger im Stroop-Test bessere Ergebnisse.[29]

Pharmakogenetik

Die pharmakogenetischen Befunde zu DBH stammen aus einzelnen Studien. Bei Kindern unter Atomoxetin war von acht DBH-Varianten nach der Korrektur für multiples Testen nur rs2519154 mit deutlichem Ansprechen verbunden.[30] Für Methylphenidat fand eine Studie an Kindern einen Zusammenhang von DBH-Varianten mit Wirksamkeit und Nebenwirkungen; besonders hoch war das Risiko eines Therapieversagens bei genetisch anfälligen Kindern, deren Mütter in der Schwangerschaft geraucht hatten.[31] Eine Untersuchung an 164 Erwachsenen ergab keinen Zusammenhang.[32]

Potentielle Komorbidität

Eine genomweite Metaanalyse zum Rauchen mit mehr als 74.000 Personen ergab eine Assoziation der Variante rs3025343 nahe dem DBH mit dem Rauchstopp (OR 1,12; p = 3,6 × 10−8).[33] In 454 Familien von Kindern mit ADHS war von fünf solchen Raucher-Varianten, darunter die DBH-nahe, nur eine Variante eines nicht kodierenden RNA-Gens mit ADHS assoziiert.[34]

In einer Pilotstudie an Erwachsenen hing der TaqI-Risikogenotyp mit der ADHS-Diagnose zusammen, am deutlichsten bei Betroffenen ohne Suchterkrankung, während mit der Kombination aus ADHS und Sucht eine Variante im Opioidrezeptor-Gen OPRM1 verbunden war.[18] Hess und Mitarbeiter fanden keine Assoziation von rs1611115 mit affektiven Störungen, wohl aber einen Zusammenhang des TT-Genotyps mit impulsiven und feindseligen Persönlichkeitszügen.[17] Bei Personen mit Tourette-Syndrom wirkten Varianten in DBH, ADRA2A und ADRA2C additiv auf ADHS-Werte und Lernstörungen.[35]

Einordnung

Mitte der 2000er Jahre zählte das DBH zu den Kandidatengenen mit signifikanter gepoolter Odds Ratio.[19] Welche Allele mit ADHS einhergingen, wechselte aber zwischen den Studien, und eine spätere, umfassendere Metaanalyse konnte keinen Zusammenhang sichern.[20] Auch genomweit blieb die DBH-Region für ADHS ohne signifikanten Befund.[23]

Siehe auch

  • DBH in der Datenbank Gene des NCBI
  • DBH in Online Mendelian Inheritance in Man
  • Molekulargenetische Untersuchungen in der ADHDgene Database (Archivversion vom 20. Mai 2025, das Original ist nicht mehr erreichbar)
  • DBH bei Wikigenes

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ Kobayashi K, Kurosawa Y, Fujita K, Nagatsu T. Human dopamine beta-hydroxylase gene: two mRNA types having different 3'-terminal regions are produced through alternative polyadenylation. Nucleic Acids Res. 1989;17(3):1089–1102. doi:10.1093/nar/17.3.1089
  2. ↑ 2,0 2,1 Zabetian CP, Anderson GM, Buxbaum SG et al. A quantitative-trait analysis of human plasma-dopamine beta-hydroxylase activity: evidence for a major functional polymorphism at the DBH locus. Am J Hum Genet. 2001;68(2):515–522. doi:10.1086/318198
  3. ↑ Kim CH, Zabetian CP, Cubells JF et al. Mutations in the dopamine beta-hydroxylase gene are associated with human norepinephrine deficiency. Am J Med Genet. 2002;108(2):140–147. PMID 11857564.
  4. ↑ Jepma M, Deinum J, Asplund CL et al. Neurocognitive function in dopamine-β-hydroxylase deficiency. Neuropsychopharmacology. 2011;36(8):1608–1619. doi:10.1038/npp.2011.42
  5. ↑ 5,0 5,1 Wigg K, Zai G, Schachar R et al. Attention deficit hyperactivity disorder and the gene for dopamine Beta-hydroxylase. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1046–1048. doi:10.1176/appi.ajp.159.6.1046
  6. ↑ 6,0 6,1 Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry. 2018;19(2):80–100. doi:10.1080/15622975.2017.1282175
  7. ↑ Tang Y, Buxbaum SG, Waldman I et al. A single nucleotide polymorphism at DBH, possibly associated with attention-deficit/hyperactivity disorder, associates with lower plasma dopamine beta-hydroxylase activity and is in linkage disequilibrium with two putative functional single nucleotide polymorphisms. Biol Psychiatry. 2006;60(10):1034–1038. doi:10.1016/j.biopsych.2006.02.017
  8. ↑ 8,0 8,1 Tong J, McKinley LA, Cummins TD et al. Identification and functional characterisation of a novel dopamine beta hydroxylase gene variant associated with attention deficit hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry. 2015;16(8):610–618. doi:10.3109/15622975.2015.1036771
  9. ↑ Daly G, Hawi Z, Fitzgerald M, Gill M. Mapping susceptibility loci in attention deficit hyperactivity disorder: preferential transmission of parental alleles at DAT1, DBH and DRD5 to affected children. Mol Psychiatry. 1999;4(2):192–196. doi:10.1038/sj.mp.4000510
  10. ↑ 10,0 10,1 Inkster B, Muglia P, Jain U, Kennedy JL. Linkage disequilibrium analysis of the dopamine beta-hydroxylase gene in persistent attention deficit hyperactivity disorder. Psychiatr Genet. 2004;14(2):117–120. doi:10.1097/01.ypg.0000107932.32051.1c
  11. ↑ Roman T, Schmitz M, Polanczyk GV et al. Further evidence for the association between attention-deficit/hyperactivity disorder and the dopamine-beta-hydroxylase gene. Am J Med Genet. 2002;114(2):154–158. doi:10.1002/ajmg.10194
  12. ↑ Payton A, Holmes J, Barrett JH et al. Examining for association between candidate gene polymorphisms in the dopamine pathway and attention-deficit hyperactivity disorder: a family-based study. Am J Med Genet. 2001;105:464–470. doi:10.1002/ajmg.1407
  13. ↑ Smith KM, Daly M, Fischer M et al. Association of the dopamine beta hydroxylase gene with attention deficit hyperactivity disorder: genetic analysis of the Milwaukee longitudinal study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2003;119B:77–85. doi:10.1002/ajmg.b.20005
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  15. ↑ Zhong Y, Baum LW, Tubbs JD et al. Common and rare variant analyses implicate late-infancy cerebellar development and immune genes in ADHD. J Neurodev Disord. 2025;17:34. doi:10.1186/s11689-025-09626-4
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  17. ↑ 17,0 17,1 Hess C, Reif A, Strobel A et al. A functional dopamine-beta-hydroxylase gene promoter polymorphism is associated with impulsive personality styles, but not with affective disorders. J Neural Transm (Vienna). 2009;116(2):121–130. doi:10.1007/s00702-008-0138-0
  18. ↑ 18,0 18,1 Carpentier PJ, Arias Vasquez A, Hoogman M et al. Shared and unique genetic contributions to attention deficit/hyperactivity disorder and substance use disorders: a pilot study of six candidate genes. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(6):448–457. doi:10.1016/j.euroneuro.2012.07.003
  19. ↑ 19,0 19,1 Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE et al. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2005;57(11):1313–1323. doi:10.1016/j.biopsych.2004.11.024
  20. ↑ 20,0 20,1 Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet. 2009;126:51–90. doi:10.1007/s00439-009-0694-x
  21. ↑ Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Attention-deficit hyperactivity disorder in adults: A systematic review and meta-analysis of genetic, pharmacogenetic and biochemical studies. Mol Psychiatry. 2016;21(7):872–884. doi:10.1038/mp.2016.74
  22. ↑ Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  23. ↑ 23,0 23,1 Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  24. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
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  34. ↑ Thakur GA, Sengupta SM, Grizenko N, Choudhry Z, Joober R. Family-based association study of ADHD and genes increasing the risk for smoking behaviours. Arch Dis Child. 2012;97(12):1027–1033. doi:10.1136/archdischild-2012-301882
  35. ↑ Comings DE, Gade-Andavolu R, Gonzalez N et al. Additive effect of three noradrenergic genes (ADRA2a, ADRA2C, DBH) on attention-deficit hyperactivity disorder and learning disabilities in Tourette syndrome subjects. Clin Genet. 1999;55(3):160–172. doi:10.1034/j.1399-0004.1999.550304.x
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