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HTR2A

Aus ADHSpedia

Beim HTR2A (auch bekannt als 5-HT2A oder Serotoninrezeptor-2A-Gen) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 13. Im Genlocus 13q14.2 kodiert es für den Serotoninrezeptor 2A. Die vergleichsweise wenigen Studien zu ADHS kamen zu widersprüchlichen Ergebnissen; eine Metaanalyse fand für die drei meistuntersuchten Varianten keinen Zusammenhang.

Gen und Genprodukt

Der 5-HT2A-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der nach Bindung von Serotonin unter anderem die Phospholipasen C und D aktiviert.[1]

Genetische Varianten

Untersucht wurden vor allem drei Varianten. T102C (rs6313) im ersten Exon und −1438A/G (rs6311) in der Promotorregion[2] stehen in starkem Kopplungsungleichgewicht, werden also meist gemeinsam vererbt.[3] Die dritte Variante, His452Tyr (rs6314), ist ein Aminosäureaustausch am intrazellulären Ende des Rezeptors. Sie tritt in der Bevölkerung mit einer Häufigkeit von etwa 9 % auf; der Tyr-Rezeptor zeigte in Zellversuchen eine verminderte Signalübertragung.[1]

Befunde zur ADHS-Assoziation

Quist und Mitarbeiter fanden 2000 in 115 Familien eine bevorzugte Weitergabe des 452Tyr-Allels an betroffene Kinder (p = 0,03).[4] In einer europäischen Multicenterstichprobe bestätigte sich das nicht; in deren irischer Teilstichprobe wurde umgekehrt das 452His-Allel bevorzugt weitergegeben (p = 0,026).[5] Eine brasilianische Studie fand diese Bevorzugung von 452His nur in Familien mit betroffenen Jungen.[6]

Für T102C und −1438A/G fanden mehrere Studien keinen Zusammenhang.[7] Eine koreanische Untersuchung ergab für T102C einen Unterschied im Fall-Kontroll-Vergleich, nicht aber im familienbasierten Test.[3] In einer weiteren koreanischen Fall-Kontroll-Studie (234 Kinder mit ADHS, 1686 Kontrollpersonen) waren rs6311 und rs6313 nicht assoziiert.[8]

Eine Studie zu 19 serotonergen Genen an 451 Patienten (263 Kinder, 188 Erwachsene) und 400 Kontrollpersonen fand für HTR2A eine Assoziation nur mit dem kombinierten Subtyp, bei Kindern (OR 1,49) wie bei Erwachsenen (OR 1,63).[9] In einer chinesischen Stichprobe hing −1438A/G mit der Remission der ADHS im Jugendalter zusammen.[10][7]

Metaanalysen

Metaanalyse Untersuchte Variante Ergebnis
Gizer et al. 2009[11] His452Tyr, T102C, −1438A/G kein Zusammenhang[12]
Hou et al. 2018[13] Varianten in HTR1B, HTR2A und HTR2C signifikante Ergebnisse laut Zusammenfassung nur für HTR1B und HTR2C

Genomweite Untersuchungen

HTR2A zählt nicht zu den Genen, in deren Nähe genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur ADHS genomweit signifikante Risikoloci fanden; die Studien umfassten bis zu 38.691 Betroffene und 186.843 Kontrollpersonen.[14][15][16]

Pharmakogenetik

Bei 111 brasilianischen Kindern hingen Varianten in HTR2A, HTR1B und SLC6A4 weder mit dem Ansprechen auf Methylphenidat noch mit Nebenwirkungen zusammen.[17]

Potentielle Komorbidität

Eine Metaanalyse fand für T102C einen Zusammenhang mit Substanzstörungen, am deutlichsten mit Alkoholabhängigkeit (p = 0,0001).[2] Mit Aggressivität war −1438A/G in einer systematischen Metaanalyse nicht assoziiert.[18]

Einordnung

Die Ergebnisse der meist kleinen Studien zu HTR2A weisen teils in entgegengesetzte Richtungen. So wurde bei His452Tyr in einer Studie das Tyr-Allel bevorzugt an betroffene Kinder weitergegeben, in Teilstichproben zweier anderer Studien das His-Allel. Weder die Metaanalyse der Kandidatengenstudien noch die genomweiten Untersuchungen ergaben einen Zusammenhang mit ADHS.[11][15]

Siehe auch

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 Hazelwood LA, Sanders-Bush E. His452Tyr polymorphism in the human 5-HT2A receptor destabilizes the signaling conformation. Mol Pharmacol. 2004;66(5):1293–1300. PMID 15496511.
  2. ↑ 2,0 2,1 Cao J, Liu X, Han S et al. Association of the HTR2A gene with alcohol and heroin abuse. Hum Genet. 2014;133:357–365. doi:10.1007/s00439-013-1388-y
  3. ↑ 3,0 3,1 Cho SC, Son JW, Kim BN et al. Serotonin 2A Receptor Gene Polymorphism in Korean Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Psychiatry Investig. 2012;9(3):269–277. doi:10.4306/pi.2012.9.3.269
  4. ↑ Quist JF, Barr CL, Schachar R et al. Evidence for the serotonin HTR2A receptor gene as a susceptibility factor in attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Mol Psychiatry. 2000;5:537–541. doi:10.1038/sj.mp.4000779
  5. ↑ Hawi Z, Dring M, Kirley A et al. Serotonergic system and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): a potential susceptibility locus at the 5-HT(1B) receptor gene in 273 nuclear families from a multi-centre sample. Mol Psychiatry. 2002;7:718–725. doi:10.1038/sj.mp.4001048
  6. ↑ Guimarães AP, Zeni C, Polanczyk GV et al. Serotonin genes and attention deficit/hyperactivity disorder in a Brazilian sample: preferential transmission of the HTR2A 452His allele to affected boys. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144B:69–73. doi:10.1002/ajmg.b.30400
  7. ↑ 7,0 7,1 Faraone SV, Mick E. Molecular genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Psychiatr Clin North Am. 2010;33(1):159–180. doi:10.1016/j.psc.2009.12.004
  8. ↑ Lee Y, Kim HJ, Jin HJ et al. Genetic Association of HTR1B and HTR2A Gene Polymorphisms with ADHD in Korean Children and Adolescents: A Case Control Study. Genes (Basel). 2026;17(5):546. doi:10.3390/genes17050546
  9. ↑ Ribasés M, Ramos-Quiroga JA, Hervás A et al. Exploration of 19 serotoninergic candidate genes in adults and children with attention-deficit/hyperactivity disorder identifies association for 5HT2A, DDC and MAOB. Mol Psychiatry. 2009;14:71–85. doi:10.1038/sj.mp.4002100
  10. ↑ Li J, Kang C, Wang Y et al. Contribution of 5-HT2A receptor gene -1438A>G polymorphism to outcome of attention-deficit/hyperactivity disorder in adolescents. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006;141B(5):473–476. doi:10.1002/ajmg.b.30320
  11. ↑ 11,0 11,1 Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet. 2009;126:51–90. doi:10.1007/s00439-009-0694-x
  12. ↑ Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry. 2018;19(2):80–100. doi:10.1080/15622975.2017.1282175
  13. ↑ Hou YW, Xiong P, Gu X et al. Association of Serotonin Receptors with Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Systematic Review and Meta-analysis. Curr Med Sci. 2018;38:538–551. doi:10.1007/s11596-018-1912-3
  14. ↑ Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  15. ↑ 15,0 15,1 Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  16. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
  17. ↑ Zeni CP, Guimarães AP, Polanczyk GV et al. No significant association between response to methylphenidate and genes of the dopaminergic and serotonergic systems in a sample of Brazilian children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144B(3):391–394. doi:10.1002/ajmg.b.30474
  18. ↑ Vassos E, Collier DA, Fazel S. Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies of violence and aggression. Mol Psychiatry. 2014;19(4):471–477. doi:10.1038/mp.2013.31
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