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HTR2C

Aus ADHSpedia

Beim HTR2C (auch bekannt als 5-HT2C oder Serotoninrezeptor-2C-Gen) handelt es sich um ein Gen auf dem X-Chromosom. Im Genlocus Xq23 kodiert es für den Serotoninrezeptor 2C. Da ADHS bei Jungen und Männern häufiger auftritt, wurden Gene des X-Chromosoms, darunter HTR2C, als Kandidatengene untersucht.[1] Zwei familienbasierte Studien fanden Zusammenhänge mit Varianten der Promotorregion, die sich in einer großen europäischen Stichprobe nicht bestätigten.

Gen und Genprodukt

Der 5-HT2C-Rezeptor gehört zu den G-Protein-gekoppelten 5-HT2-Rezeptoren. Seine Boten-RNA wird durch RNA-Editierung verändert, sodass gewebeabhängig mehrere Rezeptorvarianten entstehen, deren Kopplung an G-Proteine um das 10- bis 15-Fache vermindert sein kann.[2] Im Tierversuch vermittelt der Rezeptor hemmende Einflüsse des Serotonins auf dopaminerge Bahnen.[3] Da das Gen auf dem X-Chromosom liegt, besitzen Männer nur eine Kopie und geben sie ausschließlich an ihre Töchter weiter; familienbasierte Analysen müssen dies berücksichtigen.[4]

Der Wirkstoff Viloxazin, der als Retardpräparat zur ADHS-Behandlung eingesetzt wird, wirkt in Zellversuchen neben seiner Hemmung des Noradrenalintransporters als partieller Agonist am 5-HT2C-Rezeptor.[5] In einer PET-Studie an Javaneraffen besetzte er in Konzentrationen, wie sie bei der Behandlung erreicht werden, schätzungsweise 60 bis 72 % dieser Rezeptoren. Ob dies zur Wirkung beiträgt, ist nicht geklärt.[6]

Genetische Varianten

Lappalainen und Mitarbeiter beschrieben 1995 den Aminosäureaustausch Cys23Ser (rs6318);[3] das Ser-Allel hatte bei Personen europäischer Herkunft eine Häufigkeit von 0,13. Im Zellversuch reagierten beide Rezeptorformen gleich auf Serotonin.[7] Bei 54 gesunden Personen war das Ser23-Allel jedoch mit einer stärkeren Dopaminfreisetzung im Striatum unter Schmerzbelastung verbunden.[3]

In der Promotorregion liegen unter anderem die Einzelnukleotid-Polymorphismen C-759T (rs3813929) und G-697C (rs518147).[4] In Zellversuchen zeigten Haplotypen mit −697C, teils zusammen mit −759T, eine höhere Promotoraktivität als der häufigste Haplotyp mit −759C und −697G.[8]

Befunde zur ADHS-Assoziation

In 488 chinesischen Familien gaben die Eltern die Allele −759C und −697G sowie den Haplotyp −759C/−697G bevorzugt an ihre betroffenen Kinder weiter, vor allem beim kombinierten Subtyp, nicht aber beim unaufmerksamen.[1] Eine britische Untersuchung an 180 Kindern mit kombiniertem Subtyp bestätigte die bevorzugte Weitergabe von −697G (p = 0,017), nicht aber die übrigen Befunde.[4] Im IMAGE-Projekt mit 776 Betroffenen des kombinierten Subtyps war keiner von 23 untersuchten SNP in HTR2C assoziiert, auch nicht C-759T und G-697C.[9][4] Eine kombinierte Fall-Kontroll- und Familienstudie an 163 Betroffenen fand ebenfalls keinen Zusammenhang.[10] Bei 314 alkoholabhängigen Erwachsenen unterschied sich die Verteilung von Cys23Ser zwischen Patienten mit und ohne ADHS nicht.[11]

Eine Metaanalyse von 2018 ergab für G-697C (OR 1,69; 95 % KI 1,38–2,07) und C-759T (OR 1,57; 95 % KI 1,25–1,97) signifikante Zusammenhänge mit ADHS.[12] Eine Übersichtsarbeit wertete die Befunde zu HTR2C bei Kindern und Erwachsenen dagegen als überwiegend negativ.[13]

Genomweite Untersuchungen

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben bei bis zu 38.691 Betroffenen und 186.843 Kontrollpersonen Risikoloci für ADHS bislang nur auf den Autosomen berichtet, keinen auf dem X-Chromosom.[14][15][16]

Einordnung

Zu HTR2C liegen nur wenige genetische Studien vor. Während eine Metaanalyse signifikante Zusammenhänge der beiden Promotorvarianten mit ADHS ergab, wertete eine Übersichtsarbeit die Befundlage als überwiegend negativ; ob das Gen mit ADHS zusammenhängt, ist offen.

Siehe auch

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 Li J, Wang Y, Zhou R et al. Association between polymorphisms in serotonin 2C receptor gene and attention-deficit/hyperactivity disorder in Han Chinese subjects. Neurosci Lett. 2006;407(2):107–111. doi:10.1016/j.neulet.2006.08.022
  2. ↑ Burns CM, Chu H, Rueter SM et al. Regulation of serotonin-2C receptor G-protein coupling by RNA editing. Nature. 1997;387(6630):303–308. doi:10.1038/387303a0
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 Mickey BJ, Sanford BJ, Love TM et al. Striatal dopamine release and genetic variation of the serotonin 2C receptor in humans. J Neurosci. 2012;32(27):9344–9350. doi:10.1523/JNEUROSCI.1260-12.2012
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 Xu X, Brookes K, Sun B, Ilott N, Asherson P. Investigation of the serotonin 2C receptor gene in attention deficit hyperactivity disorder in UK samples. BMC Res Notes. 2009;2:71. doi:10.1186/1756-0500-2-71
  5. ↑ Garcia-Olivares J, Yegla B, Koch J, Yu C, Rubin J. Updated Viloxazine Pharmacology: Experiments Establish Norepinephrine Transporter Occupancy and Serotonin 5-HT2C, 5-HT2B, and 5-HT7 Receptor Binding at Therapeutically Relevant Concentrations. Drugs R D. 2026;26(1):129–139. doi:10.1007/s40268-026-00543-y
  6. ↑ Garcia-Olivares J, Yegla B, Ridler K et al. Viloxazine occupies the 5-HT2C receptor in the Macaca fascicularis brain in vivo: a [11C]CIMBI-36 positron emission tomography study. Int J Neuropsychopharmacol. 2026;29(8):pyag034. doi:10.1093/ijnp/pyag034
  7. ↑ Lappalainen J, Zhang L, Dean M et al. Identification, expression, and pharmacology of a Cys23-Ser23 substitution in the human 5-HT2c receptor gene (HTR2C). Genomics. 1995;27:274–279. doi:10.1006/geno.1995.1042
  8. ↑ Yuan X, Yamada K, Ishiyama-Shigemoto S, Koyama W, Nonaka K. Identification of polymorphic loci in the promoter region of the serotonin 5-HT2C receptor gene and their association with obesity and type II diabetes. Diabetologia. 2000;43:373–376. doi:10.1007/s001250050056
  9. ↑ Brookes K, Xu X, Chen W et al. The analysis of 51 genes in DSM-IV combined type attention deficit hyperactivity disorder: association signals in DRD4, DAT1 and 16 other genes. Mol Psychiatry. 2006;11(10):934–953. doi:10.1038/sj.mp.4001869
  10. ↑ Bobb AJ, Addington AM, Sidransky E et al. Support for association between ADHD and two candidate genes: NET1 and DRD1. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005;134B:67–72. doi:10.1002/ajmg.b.30142
  11. ↑ Johann M, Bobbe G, Putzhammer A, Wodarz N. Comorbidity of alcohol dependence with attention-deficit hyperactivity disorder: differences in phenotype with increased severity of the substance disorder, but not in genotype (serotonin transporter and 5-hydroxytryptamine-2c receptor). Alcohol Clin Exp Res. 2003;27(10):1527–1534. doi:10.1097/01.ALC.0000090143.00703.07
  12. ↑ Hou YW, Xiong P, Gu X et al. Association of Serotonin Receptors with Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Systematic Review and Meta-analysis. Curr Med Sci. 2018;38:538–551. doi:10.1007/s11596-018-1912-3
  13. ↑ Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry. 2018;19(2):80–100. doi:10.1080/15622975.2017.1282175
  14. ↑ Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  15. ↑ Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  16. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
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