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HTR1B

Aus ADHSpedia

Beim HTR1B (auch bekannt als 5-HT1B, früher 5-HT1Dβ, oder Serotoninrezeptor-1B-Gen) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 6. Im Genlocus 6q14.1 kodiert es für den Serotoninrezeptor 1B. HTR1B gehörte zu den Kandidatengenen, deren Assoziation mit ADHS bei kleiner Effektstärke repliziert wurde.[1] Die Studien zur meistuntersuchten Variante G861C kamen allerdings zu uneinheitlichen Ergebnissen.

Gen und Genprodukt

Jin und Kollegen klonierten 1992 das menschliche Gen. Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor wurde am stärksten im Striatum exprimiert.[2] Er wirkt als präsynaptischer Autorezeptor, der Synthese und Freisetzung von Serotonin reguliert.[3]

In Tiermodellen ist der Rezeptor mit Aggressivität, Impulsivität und Bewegungsaktivität verknüpft. Mäuse ohne 5-HT1B-Rezeptor zeigen mehr aggressives und impulsives Verhalten. Dabei beeinflussen Rezeptoren, die in einer frühen nachgeburtlichen Phase wirksam sind, die spätere Aggressivität, während andere Rezeptoren im Erwachsenenalter die Impulsivität vermitteln; ohne den Rezeptor war die Dopaminkonzentration im Nucleus accumbens erhöht.[4] Bei Mäusen ohne Dopamintransporter, die als mögliches Modell für Merkmale der ADHS diskutiert werden, verminderte eine genetisch oder pharmakologisch verringerte 5-HT1B-Aktivität die Hyperaktivität.[5]

Genetische Varianten

Am häufigsten untersucht wurde G861C (rs6296), ein stiller Austausch von Guanin gegen Cytosin an Position 861 der kodierenden Sequenz, der die Aminosäuresequenz nicht verändert. Lappalainen et al. ermittelten Allelhäufigkeiten von 0,72 und 0,28.[6][7] Im Promotorbereich liegen die Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) T-261G (rs11568817) und A-161T (rs130058). Sie beeinflussten in Zellversuchen die Transkription und stehen bei Menschen europäischer Herkunft mit G861C im Kopplungsungleichgewicht, werden also überzufällig häufig gemeinsam vererbt.[8][3]

Befunde zur ADHS-Assoziation

Erste Untersuchungen

Hawi und Kollegen fanden 2002 in einer europäischen Multicenterstichprobe von 273 Familien eine bevorzugte Weitergabe des 861G-Allels an die betroffenen Kinder (p = 0,014 im Transmissions-Disequilibrium-Test).[9] Quist und Mitarbeiter beobachteten in 115 Familien einen nicht signifikanten Trend in dieselbe Richtung, der für die väterliche Weitergabe signifikant war (p = 0,03).[10] In 229 Familien fand die Gruppe um Smoller eine Assoziation eines Haplotypblocks mit dem unaufmerksamen Subtyp; die bevorzugte Weitergabe des G861-Allels durch die Väter ging weitgehend auf diese Fälle zurück.[11] Eine gemeinsame Auswertung der drei Stichproben durch dieselbe Gruppe ergab eine Odds Ratio (OR) von 1,35 (95 % KI 1,13–1,62; p = 0,009), die auf der väterlichen Weitergabe beruhte (p = 0,00005); für die mütterliche war das Ergebnis nicht signifikant (p = 0,2).[12]

Die Arbeitsgruppe um Hawi beschrieb 2005 für mehrere Kandidatengene, darunter HTR1B, eine systematisch bevorzugte Weitergabe väterlicher Allele und erwog genomische Prägung (imprinting) als Ursache.[13] In 291 Trios, in denen neben HTR1B vier weitere Kandidatengene untersucht wurden, ließ sich ein solcher Elternherkunftseffekt nicht bestätigen.[14]

Metaanalysen

Metaanalyse Untersuchte Variante Ergebnis
Faraone et al. 2005[15] G861C signifikante Assoziation auf Grundlage gepoolter Odds Ratios
Gizer et al. 2009[16] G861C (rs6296) signifikante Assoziation mit dem G-Allel[17]
Forero et al. 2009[18] häufige Varianten in HTR1B und vier weiteren Genen zuvor berichtete kumulative Assoziationen nicht bestätigt
Hou et al. 2018[7] rs6296 861G-Allel mit leicht erhöhtem Risiko verbunden (OR 1,09; 95 % KI 1,01–1,18)

Weitere Untersuchungen

Eine brasilianische Studie an 343 Familien fand eine bevorzugte Weitergabe des Haplotyps −261G/−161T/861G (p = 0,014), die sich beim unaufmerksamen Subtyp nicht zeigte.[19] Keinen Zusammenhang ergaben Untersuchungen an 203 weiteren Familien,[20] an einer deutschen Stichprobe und im IMAGE-Projekt[12] sowie an 234 koreanischen Kindern mit ADHS im Vergleich zu 1686 Kontrollpersonen.[21] Auch bei 564 Erwachsenen mit ADHS und 635 Kontrollpersonen war keiner von vier untersuchten SNP mit der Diagnose assoziiert.[22]

Genomweite Untersuchungen

Keiner der Risikoloci, die genomweite Assoziationsstudien (GWAS) an bis zu 38.691 Betroffenen und 186.843 Kontrollpersonen ergeben haben, liegt in der Nähe von HTR1B.[23][24][25]

Befunde aus der Bildgebung

In einer fMRT-Untersuchung an 420 Jugendlichen und jungen Erwachsenen (185 mit ADHS, 111 nicht betroffene Geschwister, 124 Kontrollpersonen) beeinflussten rs6296 und der 5-HTTLPR des SLC6A4 die Hirnaktivierung während einer Aufgabe zur Reaktionshemmung. Mit der ADHS-Diagnose oder deren Schweregrad hingen die Varianten nicht zusammen.[26]

Pharmakogenetik

Zwischen Respondern und Non-Respondern auf Methylphenidat fanden sich in einer Studie an 164 Erwachsenen keine Unterschiede in Varianten von HTR1B und sechs weiteren Kandidatengenen.[27]

Potentielle Komorbidität

Eine Metaanalyse zu Abhängigkeitserkrankungen fand einen Zusammenhang von A-161T mit Alkohol-, Kokain- und Heroinabhängigkeit (p = 0,03); für T-261G wiesen die Effekte bei Europäern und Nichteuropäern in entgegengesetzte Richtungen.[3] Bei Männern mit ADHS waren beide Promotorvarianten mit Substanzstörungen und T-261G zusätzlich mit Nikotinabhängigkeit assoziiert, bei Frauen mit ADHS T-261G mit einer generalisierten Angststörung.[22] Mit Gewalt und Aggression war G861C in einer systematischen Metaanalyse nicht signifikant assoziiert.[28]

Einordnung

Während Tierversuche den 5-HT1B-Rezeptor mit Impulsivität und Aggressivität in Verbindung bringen und Wechselwirkungen mit dem dopaminergen System zeigen, beschränken sich die genetischen Befunde beim Menschen auf kleine, nicht durchgängig replizierte Effekte, die teils nur bei väterlicher Weitergabe oder in Untergruppen auftraten.[7] In genomweiten Studien lassen sie sich nicht wiederfinden.[24]

Siehe auch

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ Hawi Z, Cummins TD, Tong J et al. The molecular genetic architecture of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2015;20(3):289–297. doi:10.1038/mp.2014.183
  2. ↑ Jin H, Oksenberg D, Ashkenazi A et al. Characterization of the human 5-hydroxytryptamine1B receptor. J Biol Chem. 1992;267(9):5735–5738. PMID 1348246.
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 Cao J, LaRocque E, Li D. Associations of the 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 1B gene (HTR1B) with alcohol, cocaine, and heroin abuse. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2013;162B:169–176. doi:10.1002/ajmg.b.32128
  4. ↑ Nautiyal KM, Tanaka KF, Barr MM et al. Distinct Circuits Underlie the Effects of 5-HT1B Receptors on Aggression and Impulsivity. Neuron. 2015;86(3):813–826. doi:10.1016/j.neuron.2015.03.041
  5. ↑ Hall FS, Sora I, Hen R, Uhl GR. Serotonin/dopamine interactions in a hyperactive mouse: reduced serotonin receptor 1B activity reverses effects of dopamine transporter knockout. PLoS One. 2014;9(12):e115009. doi:10.1371/journal.pone.0115009
  6. ↑ Lappalainen J, Dean M, Charbonneau L et al. Mapping of the serotonin 5-HT1D beta autoreceptor gene on chromosome 6 and direct analysis for sequence variants. Am J Med Genet. 1995;60(2):157–161. doi:10.1002/ajmg.1320600214
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 Hou YW, Xiong P, Gu X et al. Association of Serotonin Receptors with Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Systematic Review and Meta-analysis. Curr Med Sci. 2018;38:538–551. doi:10.1007/s11596-018-1912-3
  8. ↑ Duan J, Sanders AR, Molen JE et al. Polymorphisms in the 5'-untranslated region of the human serotonin receptor 1B (HTR1B) gene affect gene expression. Mol Psychiatry. 2003;8(11):901–910. doi:10.1038/sj.mp.4001403
  9. ↑ Hawi Z, Dring M, Kirley A et al. Serotonergic system and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): a potential susceptibility locus at the 5-HT(1B) receptor gene in 273 nuclear families from a multi-centre sample. Mol Psychiatry. 2002;7:718–725. doi:10.1038/sj.mp.4001048
  10. ↑ Quist JF, Barr CL, Schachar R et al. The serotonin 5-HT1B receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2003;8(1):98–102. doi:10.1038/sj.mp.4001244
  11. ↑ Smoller JW, Biederman J, Arbeitman L et al. Association between the 5HT1B receptor gene (HTR1B) and the inattentive subtype of ADHD. Biol Psychiatry. 2006;59:460–467. doi:10.1016/j.biopsych.2005.07.017
  12. ↑ 12,0 12,1 Faraone SV, Mick E. Molecular genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Psychiatr Clin North Am. 2010;33(1):159–180. doi:10.1016/j.psc.2009.12.004
  13. ↑ Hawi Z, Segurado R, Conroy J et al. Preferential transmission of paternal alleles at risk genes in attention-deficit/hyperactivity disorder. Am J Hum Genet. 2005;77(6):958–965. doi:10.1086/498174
  14. ↑ Kim JW, Waldman ID, Faraone SV et al. Investigation of parent-of-origin effects in ADHD candidate genes. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144B(6):776–780. doi:10.1002/ajmg.b.30519
  15. ↑ Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE et al. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2005;57(11):1313–1323. doi:10.1016/j.biopsych.2004.11.024
  16. ↑ Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet. 2009;126:51–90. doi:10.1007/s00439-009-0694-x
  17. ↑ Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry. 2018;19(2):80–100. doi:10.1080/15622975.2017.1282175
  18. ↑ Forero DA, Arboleda GH, Vasquez R, Arboleda H. Candidate genes involved in neural plasticity and the risk for attention-deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis of 8 common variants. J Psychiatry Neurosci. 2009;34(5):361–366. PMID 19721846.
  19. ↑ Guimarães AP, Schmitz M, Polanczyk GV et al. Further evidence for the association between attention deficit/hyperactivity disorder and the serotonin receptor 1B gene. J Neural Transm (Vienna). 2009;116(12):1675–1680. doi:10.1007/s00702-009-0305-y
  20. ↑ Ickowicz A, Feng Y, Wigg K et al. The serotonin receptor HTR1B: gene polymorphisms in attention deficit hyperactivity disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144B:121–125. doi:10.1002/ajmg.b.30398
  21. ↑ Lee Y, Kim HJ, Jin HJ et al. Genetic Association of HTR1B and HTR2A Gene Polymorphisms with ADHD in Korean Children and Adolescents: A Case Control Study. Genes (Basel). 2026;17(5):546. doi:10.3390/genes17050546
  22. ↑ 22,0 22,1 Müller D, Grevet EH, Panzenhagen AC et al. Evidence of sexual dimorphism of HTR1B gene on major adult ADHD comorbidities. J Psychiatr Res. 2017;95:269–275. doi:10.1016/j.jpsychires.2017.09.011
  23. ↑ Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  24. ↑ 24,0 24,1 Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  25. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
  26. ↑ van Rooij D, Hartman CA, van Donkelaar MM et al. Variation in serotonin neurotransmission genes affects neural activation during response inhibition in adolescents and young adults with ADHD and healthy controls. World J Biol Psychiatry. 2015;16(8):625–634. doi:10.3109/15622975.2015.1067371
  27. ↑ Contini V, Victor MM, Bertuzzi GP et al. No significant association between genetic variants in 7 candidate genes and response to methylphenidate treatment in adult patients with ADHD. J Clin Psychopharmacol. 2012;32(6):820–823. doi:10.1097/JCP.0b013e318270e727
  28. ↑ Vassos E, Collier DA, Fazel S. Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies of violence and aggression. Mol Psychiatry. 2014;19(4):471–477. doi:10.1038/mp.2013.31
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