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TPH-2

Aus ADHSpedia

Beim TPH2 (auch bekannt als TPH-2, Tryptophanhydroxylase-2-Gen oder ADHD7) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 12. Im Genlocus 12q21.1 kodiert es für die Tryptophanhydroxylase 2, das Enzym, das im Gehirn den ersten und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Serotoninsynthese katalysiert. Nach ersten positiven Assoziationsbefunden wurde TPH2 als Kandidatengen der ADHS diskutiert, doch größere Untersuchungen, vor allem an Erwachsenen, bestätigten den Zusammenhang nicht.

Gen und Genprodukt

Lange war nur ein Gen für die Tryptophanhydroxylase bekannt, das heutige TPH1. Walther und Kollegen stellten 2003 fest, dass Mäuse ohne dieses Gen im Hirnstamm annähernd normal Serotonin bildeten, in der Körperperipherie aber kaum. So entdeckten sie das zweite Gen TPH2.[1][2] TPH2 wird vorwiegend im Hirnstamm exprimiert, TPH1 in Darm, Milz, Thymus und Zirbeldrüse. Gehirn und Körper verfügen über zwei unabhängig regulierte Serotoninsysteme.[2]

Mäuse ohne funktionsfähiges Tph2 wurden wegen ihres impulsiven, aggressiven und ängstlichen Verhaltens als ADHS-Tiermodell vorgeschlagen.[3] Die Datenbank Online Mendelian Inheritance in Man führt TPH2 als Suszeptibilitätslocus „ADHD7“.[4]

Genetische Varianten

Im Mittelpunkt der Forschung standen zwei Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) in der regulatorischen Region vor dem Gen, G-703T (rs4570625) und rs11178997,[5] sowie intronische SNP wie rs1843809 und rs1386493.[6] Ihre funktionelle Bedeutung ist nicht abschließend geklärt. In serotonergen Nervenzellen der Ratte verminderte die Variante rs11178997 die Aktivität des menschlichen TPH2-Promotors um 22 %, während sich für rs4570625 kein Unterschied zeigte.[7]

Befunde zur ADHS-Assoziation

Erste Untersuchungen

2005 berichteten zwei Arbeitsgruppen unabhängig voneinander Assoziationen. Die Arbeitsgruppe um Susanne Walitza und Klaus-Peter Lesch fand an 103 Familien mit 225 betroffenen Kindern eine bevorzugte Übertragung der beiden regulatorischen SNP rs4570625 und rs11178997.[5] In 179 irischen Familien ermittelten Sheehan und Mitarbeiter eine Assoziation mit dem T-Allel von rs1843809 (Odds Ratio, OR 2,36), die bei Übertragung durch den Vater stärker ausfiel.[8] Im genweiten Test der internationalen IMAGE-Studie, die 776 Kinder mit kombiniertem Subtyp umfasste, war auch TPH2 unter den assoziierten Genen.[9] An 344 Betroffenen war ein Haplotyp aus acht SNP mit dem kombinierten Subtyp und mit Auslassungsfehlern im Aufmerksamkeitstest assoziiert.[10]

In einer britischen Familienstichprobe bestätigten sich weder die irischen Risikovarianten noch die bevorzugte väterliche Übertragung.[6] Eine koreanische Fall-Kontroll-Studie berichtete Zusammenhänge mit rs11179027 und rs1843809, die Autoren werteten sie aber als nicht abschließend.[11] Bei 570 Kindern mit ADHS wurde das G-Allel der funktionellen Variante rs17110747 deutlich bevorzugt an betroffene Mädchen weitergegeben; Zusammenhänge mit Verhaltens- und kognitiven Merkmalen zeigten sich nur bei Mädchen.[12]

Erwachsenenalter

Anhand von Stichproben des IMpACT-Konsortiums aus vier europäischen Ländern prüfte eine Gruppe um Johansson die häufigen Varianten in TPH1 und TPH2 bei 1636 erwachsenen Patienten mit ADHS und 1923 Kontrollpersonen. Obwohl die Stichprobe groß genug war, um Effekte ab einer Odds Ratio von 1,25 mit über 80 % Wahrscheinlichkeit zu entdecken, fand sich kein konsistenter Zusammenhang mit persistierender ADHS.[13]

Metaanalysen

Gizer et al. stellten in ihrer Metaanalyse für TPH2 eine signifikante Heterogenität zwischen den Studien fest.[14] Für die SNP rs1843809 und rs1386493 ergaben Metaanalysen keine Assoziation mit ADHS im Kindesalter.[15]

Genomweite Untersuchungen

In den genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) zur ADHS ist TPH2 bisher nicht aufgefallen.[16][17][18]

Seltene Varianten

2008 wurde eine seltene TPH2-Mutation mit Funktionsverlust beschrieben, die in einer Familie gemeinsam mit ADHS auftrat.[19]

Befunde aus Neuropsychologie und Bildgebung

TPH2-Varianten werden mit Störungen der Emotionsregulation und der kognitiven Kontrolle in Verbindung gebracht, die auch bei ADHS häufig sind.[20] Die Variante G-703T war bei gesunden Erwachsenen mit einer veränderten Reaktion des Gehirns, insbesondere der Amygdala, auf emotionale Reize verbunden.[21][22] Bei 124 Erwachsenen mit ADHS und 84 Kontrollpersonen gingen die Risikoallele von rs4570625 und rs11178997 in beiden Gruppen mit einer verminderten NoGo-Anteriorisierung einher, einem EEG-Maß der präfrontalen Funktion bei der Reaktionshemmung.[22] In einer Studie an 58 Kindern und Jugendlichen mit und ohne ADHS war G-703T über Struktur und Funktion des rechten mittleren und unteren Stirnhirns mit Aggressivität verknüpft.[3]

Pharmakogenetik

Manor und Kollegen fanden einen Zusammenhang zwischen TPH2-Haplotypen und der Verbesserung der Reaktionszeitvariabilität nach einer Testdosis Methylphenidat.[10] In einer Untersuchung an 164 Erwachsenen war TPH2 dagegen nicht mit dem Ansprechen auf Methylphenidat assoziiert.[23]

Potentielle Komorbidität

Eine systematische Übersicht über 166 Studien zu 69 TPH2-SNP bei verschiedenen psychischen Störungen fand die deutlichsten, aber durchweg kleinen Zusammenhänge mit affektiven Störungen, Suizid(versuchen) und Schizophrenie.[24] Weitere Befunde betreffen Persönlichkeitsstörungen der Cluster B und C.[21]

Einordnung

Die Datenbankbezeichnung ADHD7 ist nicht als Beleg für einen gesicherten Risikofaktor zu verstehen, denn die frühen positiven Befunde zu TPH2 wurden in größeren Stichproben nicht repliziert, zwischen den Studien besteht erhebliche Heterogenität, und auch die GWAS ergaben keinen Hinweis auf das Gen. Weiter untersucht wird TPH2 hauptsächlich im Zusammenhang mit Impulsivität, Aggression und Emotionsregulation.

Siehe auch

  • TPH2 in der Datenbank Gene des NCBI
  • TPH2 in Online Mendelian Inheritance in Man
  • Molekulargenetische Untersuchungen in der ADHDgene Database (Archivversion vom 15. Mai 2025, das Original ist nicht mehr erreichbar)
  • TPH2 bei Wikigenes

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ Walther DJ, Peter JU, Bashammakh S et al. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform. Science. 2003;299(5603):76. doi:10.1126/science.1078197
  2. ↑ 2,0 2,1 Walther DJ, Bader M. A unique central tryptophan hydroxylase isoform. Biochem Pharmacol. 2003;66(9):1673–1680. doi:10.1016/s0006-2952(03)00556-2
  3. ↑ 3,0 3,1 Akhrif A, Roy A, Peters K et al. REVERSE phenotyping-Can the phenotype following constitutive Tph2 gene inactivation in mice be transferred to children and adolescents with and without adhd? Brain Behav. 2021;11(5):e02054. doi:10.1002/brb3.2054
  4. ↑ Attention deficit-hyperactivity disorder, susceptibility to, 7 (MIM 613003). In: Online Mendelian Inheritance in Man. Johns Hopkins University, Baltimore.
  5. ↑ 5,0 5,1 Walitza S, Renner TJ, Dempfle A et al. Transmission disequilibrium of polymorphic variants in the tryptophan hydroxylase-2 gene in attention-deficit/hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2005;10(12):1126–1132. doi:10.1038/sj.mp.4001734
  6. ↑ 6,0 6,1 Sheehan K, Hawi Z, Gill M, Kent L. No association between TPH2 gene polymorphisms and ADHD in a UK sample. Neurosci Lett. 2007;412:105–107. doi:10.1016/j.neulet.2006.10.043
  7. ↑ Scheuch K, Lautenschlager M, Grohmann M et al. Characterization of a functional promoter polymorphism of the human tryptophan hydroxylase 2 gene in serotonergic raphe neurons. Biol Psychiatry. 2007;62(11):1288–1294. doi:10.1016/j.biopsych.2007.01.015
  8. ↑ Sheehan K, Lowe N, Kirley A et al. Tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) gene variants associated with ADHD. Mol Psychiatry. 2005;10:944–949. doi:10.1038/sj.mp.4001698
  9. ↑ Brookes K, Xu X, Chen W et al. The analysis of 51 genes in DSM-IV combined type attention deficit hyperactivity disorder: association signals in DRD4, DAT1 and 16 other genes. Mol Psychiatry. 2006;11(10):934–953. doi:10.1038/sj.mp.4001869
  10. ↑ 10,0 10,1 Manor I, Laiba E, Eisenberg J et al. Association between tryptophan hydroxylase 2, performance on a continuance performance test and response to methylphenidate in ADHD participants. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B(8):1501–1508. doi:10.1002/ajmg.b.30702
  11. ↑ Park TW, Park YH, Kwon HJ, Lim MH. Association between TPH2 gene polymorphisms and attention deficit hyperactivity disorder in Korean children. Genet Test Mol Biomarkers. 2013;17(4):301–306. doi:10.1089/gtmb.2012.0376
  12. ↑ Fageera W, Sengupta SM, Fortier MÈ et al. Sex-dependent complex association of TPH2 with multiple dimensions of ADHD. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;110:110296. doi:10.1016/j.pnpbp.2021.110296
  13. ↑ Johansson S, Halmøy A, Mavroconstanti T et al. Common variants in the TPH1 and TPH2 regions are not associated with persistent ADHD in a combined sample of 1,636 adult cases and 1,923 controls from four European populations. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010;153B:1008–1015. doi:10.1002/ajmg.b.31067
  14. ↑ Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet. 2009;126:51–90. doi:10.1007/s00439-009-0694-x
  15. ↑ Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry. 2018;19(2):80–100. doi:10.1080/15622975.2017.1282175
  16. ↑ Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  17. ↑ Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  18. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
  19. ↑ McKinney J, Johansson S, Halmøy A et al. A loss-of-function mutation in tryptophan hydroxylase 2 segregating with attention-deficit/hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2008;13(4):365–367. doi:10.1038/sj.mp.4002152
  20. ↑ Waider J, Araragi N, Gutknecht L, Lesch KP. Tryptophan hydroxylase-2 (TPH2) in disorders of cognitive control and emotion regulation: a perspective. Psychoneuroendocrinology. 2011;36:393–405. doi:10.1016/j.psyneuen.2010.12.012
  21. ↑ 21,0 21,1 Gutknecht L, Jacob C, Strobel A et al. Tryptophan hydroxylase-2 gene variation influences personality traits and disorders related to emotional dysregulation. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10(3):309–320. doi:10.1017/S1461145706007437
  22. ↑ 22,0 22,1 Baehne CG, Ehlis AC, Plichta MM et al. Tph2 gene variants modulate response control processes in adult ADHD patients and healthy individuals. Mol Psychiatry. 2009;14(11):1032–1039. doi:10.1038/mp.2008.39
  23. ↑ Contini V, Victor MM, Bertuzzi GP et al. No significant association between genetic variants in 7 candidate genes and response to methylphenidate treatment in adult patients with ADHD. J Clin Psychopharmacol. 2012;32(6):820–823. doi:10.1097/JCP.0b013e318270e727
  24. ↑ Ottenhof KW, Sild M, Lévesque ML, Ruhé HG, Booij L. TPH2 polymorphisms across the spectrum of psychiatric morbidity: A systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2018;92:29–42. doi:10.1016/j.neubiorev.2018.05.018
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