Zum Inhalt springen

DRD4

Aus ADHSpedia

Beim DRD4 (auch bekannt als Dopaminrezeptor-D4-Gen oder D4DR) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 11. Im Genlocus 11p15.5 kodiert es für den Dopamin-D4-Rezeptor. DRD4 zählt gemeinsam mit dem SLC6A3 zu den Kandidatengenen, die im Zusammenhang mit ADHS am intensivsten erforscht wurden. Im Mittelpunkt der Forschung steht eine Längenvariante im dritten Exon, deren Sieben-Repeat-Allel (7R) in Metaanalysen mit einem leicht erhöhten ADHS-Risiko im Kindesalter verbunden war, vor allem in Stichproben europäischer Herkunft. Bei Erwachsenen ließ sich der Zusammenhang nicht bestätigen, und in genomweiten Assoziationsstudien blieb DRD4 bislang unauffällig.

Gen und Genprodukt

Das Gen wurde 1991 von einer Arbeitsgruppe um Van Tol kloniert. Der D4-Rezeptor gehört wie alle Dopaminrezeptoren zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und ähnelt den D2- und D3-Rezeptoren. Von diesen unterscheidet er sich durch eine um eine Größenordnung höhere Affinität zum atypischen Neuroleptikum Clozapin.[1] Das Gen liegt im distalen Bereich des kurzen Arms von Chromosom 11 und umfasst vier Exons.[2][3]

Als Rezeptor der D2-ähnlichen Familie hemmt der D4-Rezeptor nach Aktivierung durch Dopamin die Synthese des Botenstoffs cyclisches AMP (cAMP).[3][4] Neben Dopamin aktiviert auch Noradrenalin den Rezeptor.[5] Besonders stark wird er in den tiefen Schichten des präfrontalen Cortex gebildet. Im Striatum ist seine mRNA kaum nachweisbar; D4-Rezeptoren sitzen dort vermutlich vor allem an den Endigungen von Nervenzellen, die aus dem Cortex ins Striatum projizieren.[6]

Genetische Varianten

48-bp-VNTR in Exon 3

1992 beschrieben Van Tol und Kollegen eine Längenvariante in dem Abschnitt, der für die dritte zytoplasmatische Schleife des Rezeptors kodiert. Eine 48 Basenpaare lange Sequenz liegt dort in zwei, vier oder sieben Kopien vor (Rezeptorvarianten D4.2, D4.4 und D4.7).[7] Es handelt sich um einen VNTR (variable number of tandem repeats), dessen Wiederholungseinheit 16 Aminosäuren kodiert und der in zwei bis elf Kopien vorkommt.[8][9] Die Allele unterscheiden sich außerdem in der Sequenz und Reihenfolge der Wiederholungen.[10]

Die Allelhäufigkeiten schwanken weltweit erheblich. In einer Untersuchung an 1327 Personen aus 36 Populationen war das 4R-Allel mit einer mittleren Häufigkeit von 64,3 % am häufigsten, gefolgt vom 7R-Allel (20,6 %) und dem 2R-Allel (8,2 %). Das 7R-Allel war in Amerika besonders verbreitet (48,3 %), in Ost- und Südasien dagegen selten (1,9 %), wo wiederum das 2R-Allel häufiger vorkam (18,1 %). Die Autoren wiesen darauf hin, dass Assoziationsstudien die Herkunft ihrer Stichproben deshalb sorgfältig berücksichtigen müssen.[8]

Sequenzanalysen sprechen dafür, dass das 7R-Allel mindestens fünf- bis zehnmal jünger ist als das 4R-Allel und sich durch positive Selektion ausgebreitet hat.[9] Nach einer Schätzung von Wang et al. entstand es bereits vor Beginn des Jungpaläolithikums vor etwa 40.000 bis 50.000 Jahren.[11] Ausgehend von der Hypothese, dass mit ADHS verbundene Verhaltensweisen in früheren Umwelten vorteilhaft gewesen sein könnten (vgl. Hunter-/Farmer-Paradigma), wurden auch Zusammenhänge mit der Lebensweise untersucht.[12] Bei nomadisch lebenden Männern des kenianischen Hirtenvolks der Ariaal hatten Träger des 7R-Allels einen höheren Body-Mass-Index, bei sesshaft gewordenen einen niedrigeren.[13] Eine vorab registrierte Untersuchung an 259 Kindern der verwandten Rendille konnte den Zusammenhang mit dem Ernährungszustand nicht bestätigen.[12]

Neben der Zahl der Wiederholungen werden seltene Sequenzvarianten innerhalb des VNTR untersucht. Mehr als 10 % von 132 Kindern mit ADHS trugen bis dahin unbekannte, überwiegend vom 7R-Allel abgeleitete Varianten.[14] In der brasilianischen Geburtskohorte von Pelotas (4101 Personen) war nicht die Allellänge, wohl aber das Vorliegen seltener Varianten innerhalb des 7R-Allels mit hohen Werten für Hyperaktivität und Unaufmerksamkeit verbunden (OR 2,56 in einer resequenzierten Teilstichprobe).[15]

Promotorvarianten

Etwa 1,2 Kilobasen vor dem Startcodon liegt eine 120 Basenpaare lange Tandemduplikation (rs4646984).[3] Da Schimpansen, Gorillas und Orang-Utans keine Duplikation aufweisen, gilt das duplizierte, lange Allel als das jüngere; seine Häufigkeit lag in elf untersuchten Populationen zwischen 40 und 81 %.[16] In Zellversuchen war die Transkriptionsaktivität des langen Allels geringer als die des kurzen.[17][18] Beim Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) −521C/T (rs1800955) verringert das T-Allel die Transkriptionseffizienz um 40 %.[19] In Hirngewebe von 28 Verstorbenen hatte jedoch weder eine dieser Varianten noch der Exon-3-VNTR einen signifikanten Einfluss auf die Menge der DRD4-mRNA.[20] In Metaanalysen waren die 120-bp-Duplikation, −521C/T und weitere Promotorvarianten nicht signifikant mit ADHS assoziiert.[3]

Befunde zur ADHS-Assoziation

Erste Untersuchungen und Einzelstudien

Die ersten molekulargenetischen Untersuchungen zu DRD4 in den 1990er Jahren waren hypothesengeleitet. Da die Stimulanzien über das dopaminerge System wirken, galten dopaminerge Gene als naheliegende Kandidaten.[21] Für DRD4 sprach zusätzlich, dass der Rezeptor bevorzugt in kortikalen und limbischen Hirnregionen vorkommt und das Gen mit dem Persönlichkeitsmerkmal Novelty Seeking in Verbindung gebracht worden war.[22]

LaHoste und Mitarbeiter berichteten 1996 als Erste, dass das 7R-Allel bei Kindern mit ADHS signifikant häufiger vorkam als bei Kontrollkindern gleicher ethnischer Herkunft.[22] In der Stichprobe von je 39 Kindern lag die Häufigkeit des 7R-Allels bei 29 % gegenüber 12 %; mindestens ein 7R-Allel trugen 49 % gegenüber 21 % der Kinder. Eine familienbasierte Untersuchung an 52 Familien bestätigte den Befund.[23] Weitere Studien zeigten eine bevorzugte Weitergabe des 7R-Allels von den Eltern an betroffene Kinder.[24] Andere Arbeiten fanden keinen Unterschied; bei Castellanos et al. etwa betrug die 7R-Häufigkeit bei 41 Kindern mit schwerer ADHS 22,0 % und bei 56 Kontrollpersonen 20,5 %.[25]

Bei der 120-bp-Duplikation fand eine Arbeitsgruppe um McCracken an 371 Kindern eine bevorzugte Weitergabe des langen Allels,[26] während in einer anderen Studie der homozygote kurze Genotyp bei ADHS häufiger war (8,1 % gegenüber 3,2 % bei Kontrollen).[18] In einer Längsschnittstudie an 265 Kindern einer Risikostichprobe, die von der Geburt bis zum Alter von elf Jahren begleitet wurden, hatten Jungen mit 7R-Allel häufiger eine ADHS und häufiger einen persistierenden Verlauf.[27] In der internationalen IMAGE-Studie an 776 Kindern mit kombiniertem Subtyp waren einzelne SNPs in DRD4 nominell signifikant, nicht aber der genweite Test.[28]

Metaanalysen

Weil die Einzelstudien meist klein waren und einander widersprachen, wurden zahlreiche Metaanalysen durchgeführt. Als Effektmaß dient in der Regel die Odds Ratio (OR); Werte über 1 bedeuten ein erhöhtes, Werte unter 1 ein vermindertes Risiko.

Metaanalyse Untersuchte Variante Ergebnis
Faraone et al. 2001[29] 7R-Allel kleiner, nach Einschätzung der Autoren aber realer Zusammenhang in Fall-Kontroll- und familienbasierten Studien, kein Hinweis auf Publikationsbias
Faraone et al. 2005[30][5] 7R-Allel Fall-Kontroll-Studien OR 1,45 (95 % KI 1,27–1,65), familienbasierte Studien OR 1,16 (1,03–1,31)
Li et al. 2006[31] 48-bp-VNTR (europäische und asiatische Studien) 7R OR 1,34 (1,23–1,45) und 5R OR 1,68 (1,17–2,41); 4R leicht protektiv (OR 0,90)
Gizer et al. 2009[32] 48-bp-VNTR (neben weiteren Kandidatengenen) signifikante Assoziation bei signifikanter Heterogenität zwischen den Studien
Nikolaidis und Gray 2010[33] 7R-Allel, nur ethnisch homogene Stichproben europäische Herkunft OR 1,64, südamerikanische OR 2,41, Naher Osten OR 0,72
Smith 2010[34] 7R-Allel (27 Studien) OR 1,33 (1,16–1,53) bei systematischer Heterogenität
Bonvicini et al. 2016[35] 48-bp-VNTR bei Erwachsenen (6 Studien) kein Zusammenhang
Bonvicini et al. 2020[3] 48-bp-VNTR (77 Studien, über 3000 Fälle und 16.000 Kontrollen) 7R in europäischen Stichproben OR 1,31 (1,17–1,47) bei deutlicher Heterogenität, kein Effekt in asiatischen Stichproben; 4R protektiv (OR 0,83)

Die Metaanalysen ergaben übereinstimmend einen kleinen Effekt des 7R-Allels mit Odds Ratios um 1,3 und eine deutliche Heterogenität zwischen den Studien, die unter anderem mit der Herkunft der Stichproben zusammenhängt. Am besten belegt war der Zusammenhang in europäischen Stichproben; für südamerikanische fielen die Ergebnisse uneinheitlich aus, in asiatischen fehlte er, und in Fall-Kontroll-Studien aus dem Nahen Osten war das 7R-Allel bei Patienten sogar seltener (OR 0,61).[33][3] Die Hinweise auf einen Publikationsbias, die sich für die europäischen Studien ergaben, verschwanden nach Ausschluss zweier Studien. Bonvicini und Kollegen schlugen den VNTR als möglichen Biomarker für die Diagnose im Kindesalter vor, räumten aber ein, dass dessen Genauigkeit ungeklärt sei.[3] Da das 7R-Allel auch in der Allgemeinbevölkerung häufig ist und das Risiko nur geringfügig erhöht, lässt sich aus dem Genotyp im Einzelfall weder auf eine ADHS schließen noch umgekehrt.

Eine gemeinsame Neuauswertung dreier zuvor negativer Studien fand keinen Zusammenhang mit den Subtypen nach DSM-IV.[36] In der Metaanalyse von Smith war der Effekt umso größer, je höher der Anteil von Patienten mit kombiniertem Subtyp war, und umso kleiner, je mehr Teilnehmer dem vorwiegend unaufmerksamen Subtyp angehörten.[34]

Erwachsenenalter

Bei Erwachsenen sind die Befunde überwiegend negativ. In einer Stichprobe aus Norwegen mit 358 Patienten und 340 Kontrollpersonen war der VNTR nicht assoziiert; die Autoren hielten es für möglich, dass DRD4 eher mit einer vorübergehenden Form der ADHS mit günstigerem Langzeitverlauf zusammenhängt.[37] Eine Gruppe um Sánchez-Mora untersuchte im Rahmen des IMpACT-Konsortiums 1608 Erwachsene mit ADHS und 2352 Kontrollpersonen; die Stichproben stammten aus vier europäischen Ländern. Weder die 120-bp-Duplikation noch der VNTR waren für sich genommen assoziiert; nur ein Haplotyp aus langem Promotorallel und 4R-Allel zeigte eine nominelle Assoziation (p = 0,02). Für eine Wechselwirkung (Epistasie) mit SLC6A3 fanden sich keine Hinweise, eher für additive Effekte beider Gene.[38] Eine Metaanalyse von sechs Studien an Erwachsenen ergab keinen Zusammenhang mit dem VNTR.[35] Eine weitere Fall-Kontroll-Studie an Erwachsenen mit persistierender ADHS deutete erneut auf eine Beteiligung beider Varianten hin.[39]

Genomweite Untersuchungen

Die genomweiten Assoziationsstudien (GWAS), die bis zu 38.691 Betroffene und 186.843 Kontrollpersonen umfassten, ergaben in der Umgebung von DRD4 keinen Risikolocus,[40][41][42] und auch fünf SNPs im Gen selbst waren in der GWAS von 2019 nicht signifikant. Den 48-bp-VNTR erfassen diese SNPs allerdings nicht mit, da er mit ihnen nicht im Kopplungsungleichgewicht steht, also nicht gemeinsam mit ihnen vererbt wird. Bonvicini et al. sehen in den negativen GWAS-Befunden deshalb keinen Widerspruch zu einer Rolle des VNTR.[3]

Befunde aus Bildgebung und Neuropsychologie

In MRT-Maßen fanden Castellanos und Kollegen 1998 keine Unterschiede zwischen Kindern mit und ohne 7R-Allel.[25] Eine Längsschnittuntersuchung an 105 Kindern mit ADHS und 103 Kontrollpersonen ergab bei Trägern des 7R-Allels einen dünneren rechten orbitofrontalen und unteren präfrontalen sowie hinteren parietalen Cortex. Kinder mit ADHS und 7R-Allel hatten einen günstigeren klinischen Verlauf, und die Ausdünnung der rechten Parietalregion bildete sich bis zur Adoleszenz weitgehend zurück.[43] In der multizentrischen NeuroIMAGE-Studie war das 7R-Allel bei 239 Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit geringerer Aktivität im oberen frontalen und parietalen Cortex während einer Aufgabe zur Reaktionshemmung verbunden.[44]

In neuropsychologischen Tests zeigten Kinder mit ADHS und 7R-Allel in einer Untersuchung von Swanson et al. entgegen der Erwartung normale Reaktionszeiten und eine normale Reaktionszeitvariabilität; bei Kindern mit ADHS ohne dieses Allel fanden sich die typischen langsamen und schwankenden Reaktionen.[45] Eine andere Studie an 133 unbehandelten Kindern mit ADHS beschrieb dagegen bei Trägern des 7R-Allels einen ungenauen, impulsiven Antwortstil.[46] Als beständigsten Befund wertete eine systematische Übersicht eine hohe Reaktionszeitvariabilität bei Fehlen des 7R-Allels; auf die Reaktionshemmung hatte der Genotyp keinen Einfluss.[47] In einer systematischen Übersicht mit Metaanalyse populationsbasierter Studien an Kindern und Jugendlichen (46 Studien mit 13.195 Teilnehmern) waren längere DRD4-Allele mit geringeren exekutiven Funktionen und einer ungünstigeren sozial-emotionalen Entwicklung verbunden, wobei das Ergebnis davon abhing, wie die Genotypen eingeteilt wurden.[48]

Mögliche Rolle bei ADHS

Nach einer Hypothese, die Swanson und Mitarbeiter als spekulativ bezeichneten, könnte das 7R-Allel einen weniger empfindlichen (subsensitiven) postsynaptischen Rezeptor hervorbringen.[21] Grundlage waren Zellversuche, in denen die D4.7-Variante eine abgeschwächte Reaktion auf Dopamin zeigte.[22] So hemmte Dopamin die cAMP-Bildung über D4.7 mit etwa halb so großer Wirkstärke wie über D4.2 und D4.4; die Autoren selbst bewerteten den Unterschied als gering.[4] Eine Metaanalyse solcher Zellstudien sprach für eine geringere Funktionalität des 7R-Allels.[3]

Wenn der D4-Rezeptor mit anderen Rezeptoren Komplexe (Heteromere) bildet, zeigt die D4.7-Variante nach neueren Arbeiten eher einen Funktionsgewinn. In Heteromeren mit dem D2-Rezeptor steigerte sie etwa dessen Grundaktivität,[49] und bei Mäusen mit einem humanisierten D4.7-Rezeptor war die durch Methamphetamin ausgelöste Freisetzung von Glutamat aus kortikalen Nervenendigungen im Striatum abgeschwächt.[50] Auch mit dem α2A-Adrenozeptor, dem Angriffspunkt von Guanfacin und Clonidin, bildet der D4-Rezeptor Heteromere, deren Eigenschaften sich je nach D4-Variante unterscheiden.[51][6] Welche Varianten als „funktionell“ gelten sollen, ist nach wie vor offen.[48]

In einem Mausmodell, in dem dopaminerge Bahnen kurz nach der Geburt mit 6-Hydroxydopamin geschädigt werden, entwickelten Tiere ohne D4-Rezeptor keine Hyperaktivität, und ein D4-Antagonist verhinderte sie bei Wildtyp-Tieren.[52] Bei Erwachsenen mit ADHS war der selektive D4-Antagonist MK-0929 in einer placebokontrollierten Studie jedoch nicht wirksam.[53]

Siehe auch: Striatofrontale Dysfunktion

Gen-Umwelt-Interaktionen

Die uneinheitliche Befundlage könnte auch daran liegen, dass sich DRD4-Varianten nicht unabhängig von der Umwelt auswirken. Für ADHS insgesamt fand eine Übersicht über 16 Studien relativ konsistente Hinweise auf Wechselwirkungen zwischen Genotypen und psychosozialen Faktoren, während Befunde zu prä- und perinatalen Risikofaktoren überwiegend negativ oder nicht repliziert waren.[54]

Wenig feinfühliges mütterliches Verhalten ging in einer Studie nur bei Kindern mit 7R-Allel mit mehr oppositionellem und aggressivem Verhalten im Vorschulalter einher.[55] In einer US-amerikanischen Langzeitstudie war das 7R-Allel bei wenig feinfühliger früher Fürsorge mit mehr, bei sehr feinfühliger Fürsorge mit weniger Unaufmerksamkeit im mittleren Kindesalter verbunden.[56] Bei Erwachsenen mit persistierender ADHS hing eine stärkere Symptomatik mit belastenden Lebensereignissen zusammen; hinsichtlich der Unaufmerksamkeit reagierten aber gerade Personen ohne den Haplotyp aus langem Promotorallel und 7R-Allel empfindlicher auf Belastungen.[39] Nach einer Zwillingsstudie hatten Kinder mit 7R-Allel und pränataler Tabakexposition eine etwa dreifach erhöhte Wahrscheinlichkeit eines schweren kombinierten Subtyps;[57] andere Untersuchungen fanden keine Wechselwirkungen mit Rauchen oder Alkohol in der Schwangerschaft.[58][44]

Bakermans-Kranenburg und van IJzendoorn deuteten solche Befunde im Sinne einer differentiellen Empfänglichkeit (differential susceptibility). Danach macht das 7R-Allel anfälliger für ungünstige, aber auch empfänglicher für günstige Umwelteinflüsse.[59] In einer randomisierten Studie an 157 Familien mit Kleinkindern verringerte ein videogestütztes Elterntraining externalisierendes Verhalten vor allem bei Kindern mit 7R-Allel.[60] Eine Metaanalyse von 22 randomisierten Studien mit 3257 Teilnehmern ergab für Träger der als empfänglich geltenden Genotypen, darunter das 7R-Allel, einen deutlich größeren Interventionseffekt (r = 0,33) als für die übrigen Teilnehmer (r = 0,08, nicht signifikant).[61]

Befunde zu Gen-Umwelt-Interaktionen mit Kandidatengenen sind allerdings mit Vorsicht zu bewerten. Eine Auswertung der ersten zehn Jahre dieser Forschung in der Psychiatrie ergab, dass 96 % der Erstbefunde, aber nur 27 % der Replikationsversuche signifikant waren, was für Publikationsbias und eine hohe Rate falsch-positiver Befunde spricht.[62]

Pharmakogenetik

Ob DRD4-Varianten das Ansprechen auf Methylphenidat beeinflussen, wurde in zahlreichen Studien untersucht, die zu widersprüchlichen Ergebnissen kamen. Nach einer Studie von Hamarman et al. an 45 Kindern benötigten Träger des 7R-Allels höhere Dosen; eine Normalisierung der Symptomatik mit höchstens 50 mg Methylphenidat erreichten 58 % der Kinder mit, aber 95 % der Kinder ohne 7R-Allel.[63] In einer niederländischen Stichprobe von 82 Kindern aus 54 Familien zeigte sich umgekehrt ein nicht signifikanter Trend zu einem besseren Ansprechen bei Vorliegen von ein oder zwei 7R-Allelen.[64] Auch in der nach Angaben der Autoren bislang größten pharmakogenetischen Studie zu diesem Polymorphismus, einer placebokontrollierten Untersuchung an 374 Kindern, sprachen Kinder mit zwei 7R-Allelen nach dem Urteil der Eltern besser an, wenn auch mit sehr kleinem Effekt.[65]

Bei 83 koreanischen Kindern war der 4/4-Genotyp unter guten Respondern häufiger als unter schlechten (71,1 % gegenüber 31,6 % nach Elternurteil).[66] In einer randomisierten Studie an 89 Kindern zeigte sich bei fehlendem 4R-Allel eine geringere dosisabhängige Besserung der hyperaktiv-impulsiven Symptome.[67] Die bislang umfangreichste pharmakogenetische Metaanalyse wertete 36 Studien mit 3647 Kindern aus. Für den 4R/4R-Genotyp ergab sich in sechs Studien ein besseres Ansprechen (OR 1,66; 95 % KI 1,16–2,37), für das 7R-Allel in fünf Studien ein nicht signifikanter Trend zu schlechterem Ansprechen (OR 0,68; 0,47–1,00).[68]

Bei Erwachsenen fanden die beiden verfügbaren Studien zum VNTR keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen.[3] Eine systematische Übersicht kam zu dem Schluss, dass pharmakogenetische Tests bei Erwachsenen von der klinischen Routine weit entfernt sind.[69] Eine genotypbasierte Vorhersage des Ansprechens ist gegenwärtig nicht möglich.

Siehe auch: Non-Responder

Potentielle Komorbidität

Neben ADHS wurden für DRD4-Varianten auch Assoziationen mit Persönlichkeitsmerkmalen und anderen Störungsbildern berichtet. Sie können auf gemeinsame genetische Einflussfaktoren hindeuten, sind aber kein Beleg für eine Komorbidität im klinischen Sinne.

Für das Persönlichkeitsmerkmal Novelty Seeking fand eine Metaanalyse von 20 Studien mit 3907 Personen im Mittel keinen Zusammenhang.[70] Munafò und Kollegen fanden ebenfalls keinen Zusammenhang mit dem VNTR, wohl aber mit dem Promotor-SNP −521C/T; dieser dürfte höchstens 3 % der Unterschiede erklären, und ein Publikationsbias deutete sich an.[71] Eine neuere Metaanalyse von 24 Studien mit 4933 Teilnehmern ermittelte hingegen einen signifikanten Zusammenhang mit dem VNTR, der von Geschlecht, Alter und Herkunft abhing.[72] Bei Eltern aus Familien mit mehreren betroffenen Kindern sagten Novelty Seeking und der VNTR eine ADHS unabhängig voneinander vorher; der Zusammenhang zwischen Novelty Seeking und ADHS ließ sich nicht auf DRD4 zurückführen.[73]

Bei Suchterkrankungen gehen die Ergebnisse auseinander, solange nur Diagnosen betrachtet werden; eine Übersicht sah aber Hinweise auf einen Zusammenhang mit dem Verlangen nach Suchtmitteln.[74] Nach einer Metaanalyse von 28 Studien hatten Träger langer Allele mehr Trinktage und Rauschtrinktage sowie eine schwerere Alkoholkonsumstörung; in Fall-Kontroll-Vergleichen fand sich kein Unterschied.[75] Für das 7R-Allel ergab eine Metaanalyse zur Opioidabhängigkeit eine OR von 1,57.[76]

Eine Metaanalyse von zwölf Stichproben zu affektiven Störungen fand einen Zusammenhang des 2R-Allels mit unipolarer Depression.[77] Bei Schizophrenie zeigte sich in einer Metaanalyse mit über 2300 Patienten trotz hoher statistischer Power kein Zusammenhang mit dem VNTR.[78]

Einordnung

Der Zusammenhang von DRD4 mit ADHS gehört zu den am häufigsten replizierten Befunden der Kandidatengenforschung, doch sind die Effekte klein[32][79] und von Population zu Population sehr verschieden.[3] Nicht abschließend geklärt ist auch, welche funktionelle Bedeutung der VNTR hat.

Dass die zuvor vorgeschlagenen Kandidatengene in den großen GWAS weitgehend nicht hervortraten,[40] werteten Faraone und Larsson als Hinweis darauf, dass die bei ADHS angenommene Störung der Katecholamin-Übertragung möglicherweise eher eine sekundäre Anpassung als die primäre Ursache darstellt.[80] Die GWAS stützen eine Beteiligung des dopaminergen Systems, etwa durch die Assoziation des genetischen Risikos mit dopaminergen Neuronen des Mittelhirns;[41] ob einzelne DRD4-Varianten ursächlich beitragen, lässt sich daraus nicht ableiten.

Siehe auch

  • DRD4 in der Datenbank Gene des NCBI
  • DRD4 in Online Mendelian Inheritance in Man
  • Molekulargenetische Untersuchungen in der ADHDgene Database (Archivversion vom 18. Juli 2024, das Original ist nicht mehr erreichbar)
  • DRD4 bei Wikigenes

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC et al. Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature. 1991;350(6319):610–614. doi:10.1038/350610a0
  2. ↑ Gelernter J, Kennedy JL, van Tol HH, Civelli O, Kidd KK. The D4 dopamine receptor (DRD4) maps to distal 11p close to HRAS. Genomics. 1992;13:208–210. doi:10.1016/0888-7543(92)90222-e
  3. ↑ 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 Bonvicini C, Cortese S, Maj C et al. DRD4 48 bp multiallelic variants as age-population-specific biomarkers in attention-deficit/hyperactivity disorder. Transl Psychiatry. 2020;10:70. doi:10.1038/s41398-020-0755-4
  4. ↑ 4,0 4,1 Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S et al. Modulation of intracellular cyclic AMP levels by different human dopamine D4 receptor variants. J Neurochem. 1995;65(3):1157–1165. doi:10.1046/j.1471-4159.1995.65031157.x
  5. ↑ 5,0 5,1 Faraone SV, Mick E. Molecular genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Psychiatr Clin North Am. 2010;33(1):159–180. doi:10.1016/j.psc.2009.12.004
  6. ↑ 6,0 6,1 Ferré S, Belcher AM, Bonaventura J et al. Functional and pharmacological role of the dopamine D4 receptor and its polymorphic variants. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1014678. doi:10.3389/fendo.2022.1014678
  7. ↑ Van Tol HH, Wu CM, Guan HC et al. Multiple dopamine D4 receptor variants in the human population. Nature. 1992;358(6382):149–152. doi:10.1038/358149a0
  8. ↑ 8,0 8,1 Chang FM, Kidd JR, Livak KJ, Pakstis AJ, Kidd KK. The world-wide distribution of allele frequencies at the human dopamine D4 receptor locus. Hum Genet. 1996;98(1):91–101. doi:10.1007/s004390050166
  9. ↑ 9,0 9,1 Ding YC, Chi HC, Grady DL et al. Evidence of positive selection acting at the human dopamine receptor D4 gene locus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(1):309–314. doi:10.1073/pnas.012464099
  10. ↑ Lichter JB, Barr CL, Kennedy JL et al. A hypervariable segment in the human dopamine receptor D4 (DRD4) gene. Hum Mol Genet. 1993;2(6):767–773. doi:10.1093/hmg/2.6.767
  11. ↑ Wang E, Ding YC, Flodman P et al. The genetic architecture of selection at the human dopamine receptor D4 (DRD4) gene locus. Am J Hum Genet. 2004;74(5):931–944. doi:10.1086/420854
  12. ↑ 12,0 12,1 Kunkle AE, Tennyson RL, Wander K, Shell-Duncan B, Eisenberg DTA. The Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder-Associated DRD4 7R Allele Predicts Household Economic Status but Not Nutritional Status in Northern Kenyan Rendille Children. Am J Hum Biol. 2025;37:e70027. doi:10.1002/ajhb.70027
  13. ↑ Eisenberg DT, Campbell B, Gray PB, Sorenson MD. Dopamine receptor genetic polymorphisms and body composition in undernourished pastoralists: an exploration of nutrition indices among nomadic and recently settled Ariaal men of northern Kenya. BMC Evol Biol. 2008;8:173. doi:10.1186/1471-2148-8-173
  14. ↑ Grady DL, Chi HC, Ding YC et al. High prevalence of rare dopamine receptor D4 alleles in children diagnosed with attention-deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2003;8(5):536–545. doi:10.1038/sj.mp.4001350
  15. ↑ Tovo-Rodrigues L, Rohde LA, Menezes AM et al. DRD4 rare variants in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD): further evidence from a birth cohort study. PLoS One. 2013;8(12):e85164. doi:10.1371/journal.pone.0085164
  16. ↑ Seaman MI, Fisher JB, Chang F, Kidd KK. Tandem duplication polymorphism upstream of the dopamine D4 receptor gene (DRD4). Am J Med Genet. 1999;88(6):705–709. <705::aid-ajmg22>3.0.co;2-f doi:10.1002/(sici)1096-8628(19991215)88:6<705::aid-ajmg22>3.0.co;2-f
  17. ↑ D'Souza UM, Russ C, Tahir E et al. Functional effects of a tandem duplication polymorphism in the 5'flanking region of the DRD4 gene. Biol Psychiatry. 2004;56(9):691–697. doi:10.1016/j.biopsych.2004.08.008
  18. ↑ 18,0 18,1 Kereszturi E, Kiraly O, Csapo Z et al. Association between the 120-bp duplication of the dopamine D4 receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder: genetic and molecular analyses. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144B(2):231–236. doi:10.1002/ajmg.b.30444
  19. ↑ Okuyama Y, Ishiguro H, Toru M, Arinami T. A genetic polymorphism in the promoter region of DRD4 associated with expression and schizophrenia. Biochem Biophys Res Commun. 1999;258:292–295. doi:10.1006/bbrc.1999.0630
  20. ↑ Simpson J, Vetuz G, Wilson M, Brookes KJ, Kent L. The DRD4 receptor Exon 3 VNTR and 5' SNP variants and mRNA expression in human post-mortem brain tissue. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010;153B(6):1228–1233. doi:10.1002/ajmg.b.31084
  21. ↑ 21,0 21,1 Swanson JM, Flodman P, Kennedy J et al. Dopamine genes and ADHD. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(1):21–25. doi:10.1016/s0149-7634(99)00062-7
  22. ↑ 22,0 22,1 22,2 LaHoste GJ, Swanson JM, Wigal SB et al. Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 1996;1(2):121–124. PMID 9118321.
  23. ↑ Swanson JM, Sunohara GA, Kennedy JL et al. Association of the dopamine receptor D4 (DRD4) gene with a refined phenotype of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): a family-based approach. Mol Psychiatry. 1998;3(1):38–41. doi:10.1038/sj.mp.4000354
  24. ↑ Smalley SL, Bailey JN, Palmer CG et al. Evidence that the dopamine D4 receptor is a susceptibility gene in attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 1998;3(5):427–430. doi:10.1038/sj.mp.4000457
  25. ↑ 25,0 25,1 Castellanos FX, Lau E, Tayebi N et al. Lack of an association between a dopamine-4 receptor polymorphism and attention-deficit/hyperactivity disorder: genetic and brain morphometric analyses. Mol Psychiatry. 1998;3(5):431–434. doi:10.1038/sj.mp.4000430
  26. ↑ McCracken JT, Smalley SL, McGough JJ et al. Evidence for linkage of a tandem duplication polymorphism upstream of the dopamine D4 receptor gene (DRD4) with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Mol Psychiatry. 2000;5:531–536. doi:10.1038/sj.mp.4000770
  27. ↑ El-Faddagh M, Laucht M, Maras A, Vöhringer L, Schmidt MH. Association of dopamine D4 receptor (DRD4) gene with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in a high-risk community sample: a longitudinal study from birth to 11 years of age. J Neural Transm (Vienna). 2004;111(7):883–889. doi:10.1007/s00702-003-0054-2
  28. ↑ Brookes K, Xu X, Chen W et al. The analysis of 51 genes in DSM-IV combined type attention deficit hyperactivity disorder: association signals in DRD4, DAT1 and 16 other genes. Mol Psychiatry. 2006;11(10):934–953. doi:10.1038/sj.mp.4001869
  29. ↑ Faraone SV, Doyle AE, Mick E, Biederman J. Meta-analysis of the association between the 7-repeat allele of the dopamine D(4) receptor gene and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry. 2001;158(7):1052–1057. doi:10.1176/appi.ajp.158.7.1052
  30. ↑ Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE et al. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2005;57(11):1313–1323. doi:10.1016/j.biopsych.2004.11.024
  31. ↑ Li D, Sham PC, Owen MJ, He L. Meta-analysis shows significant association between dopamine system genes and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Hum Mol Genet. 2006;15(14):2276–2284. doi:10.1093/hmg/ddl152
  32. ↑ 32,0 32,1 Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet. 2009;126:51–90. doi:10.1007/s00439-009-0694-x
  33. ↑ 33,0 33,1 Nikolaidis A, Gray JR. ADHD and the DRD4 exon III 7-repeat polymorphism: an international meta-analysis. Soc Cogn Affect Neurosci. 2010;5(2-3):188–193. doi:10.1093/scan/nsp049
  34. ↑ 34,0 34,1 Smith TF. Meta-analysis of the heterogeneity in association of DRD4 7-repeat allele and AD/HD: stronger association with AD/HD combined type. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010;153B(6):1189–1199. doi:10.1002/ajmg.b.31090
  35. ↑ 35,0 35,1 Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Attention-deficit hyperactivity disorder in adults: A systematic review and meta-analysis of genetic, pharmacogenetic and biochemical studies. Mol Psychiatry. 2016;21(7):872–884. doi:10.1038/mp.2016.74
  36. ↑ Todd RD, Huang H, Smalley SL et al. Collaborative analysis of DRD4 and DAT genotypes in population-defined ADHD subtypes. J Child Psychol Psychiatry. 2005;46(10):1067–1073. doi:10.1111/j.1469-7610.2005.01517.x
  37. ↑ Johansson S, Halleland H, Halmøy A et al. Genetic analyses of dopamine related genes in adult ADHD patients suggest an association with the DRD5-microsatellite repeat, but not with DRD4 or SLC6A3 VNTRs. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B(8):1470–1475. doi:10.1002/ajmg.b.30662
  38. ↑ Sánchez-Mora C, Ribasés M, Casas M et al. Exploring DRD4 and its interaction with SLC6A3 as possible risk factors for adult ADHD: a meta-analysis in four European populations. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2011;156B:600–612. doi:10.1002/ajmg.b.31202
  39. ↑ 39,0 39,1 Sánchez-Mora C, Richarte V, Garcia-Martínez I et al. Dopamine receptor DRD4 gene and stressful life events in persistent attention deficit hyperactivity disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2015;168:480–491. doi:10.1002/ajmg.b.32340
  40. ↑ 40,0 40,1 Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  41. ↑ 41,0 41,1 Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  42. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
  43. ↑ Shaw P, Gornick M, Lerch J et al. Polymorphisms of the dopamine D4 receptor, clinical outcome, and cortical structure in attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(8):921–931. doi:10.1001/archpsyc.64.8.921
  44. ↑ 44,0 44,1 van der Meer D, Hartman CA, van Rooij D et al. Effects of dopaminergic genes, prenatal adversities, and their interaction on attention-deficit/hyperactivity disorder and neural correlates of response inhibition. J Psychiatry Neurosci. 2017;42:113–121. doi:10.1503/jpn.150350
  45. ↑ Swanson J, Oosterlaan J, Murias M et al. Attention deficit/hyperactivity disorder children with a 7-repeat allele of the dopamine receptor D4 gene have extreme behavior but normal performance on critical neuropsychological tests of attention. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:4754–4759. doi:10.1073/pnas.080070897
  46. ↑ Langley K, Marshall L, van den Bree M et al. Association of the dopamine D4 receptor gene 7-repeat allele with neuropsychological test performance of children with ADHD. Am J Psychiatry. 2004;161:133–138. doi:10.1176/appi.ajp.161.1.133
  47. ↑ Kebir O, Tabbane K, Sengupta S, Joober R. Candidate genes and neuropsychological phenotypes in children with ADHD: review of association studies. J Psychiatry Neurosci. 2009;34(2):88–101. PMID 19270759.
  48. ↑ 48,0 48,1 Pappa I, Mileva-Seitz VR, Bakermans-Kranenburg MJ, Tiemeier H, van IJzendoorn MH. The magnificent seven: A quantitative review of dopamine receptor d4 and its association with child behavior. Neurosci Biobehav Rev. 2015;57:175–186. doi:10.1016/j.neubiorev.2015.08.009
  49. ↑ Sánchez-Soto M, Yano H, Cai NS et al. Revisiting the Functional Role of Dopamine D4 Receptor Gene Polymorphisms: Heteromerization-Dependent Gain of Function of the D4.7 Receptor Variant. Mol Neurobiol. 2019;56(7):4778–4785. doi:10.1007/s12035-018-1413-1
  50. ↑ Bonaventura J, Quiroz C, Cai NS et al. Key role of the dopamine D4 receptor in the modulation of corticostriatal glutamatergic neurotransmission. Sci Adv. 2017;3(1):e1601631. doi:10.1126/sciadv.1601631
  51. ↑ Casadó-Anguera V, Moreno E, Sánchez-Soto M et al. Heteromerization between α2A adrenoceptors and different polymorphic variants of the dopamine D4 receptor determines pharmacological and functional differences. Implications for impulsive-control disorders. Pharmacol Res. 2021;170:105745. doi:10.1016/j.phrs.2021.105745
  52. ↑ Avale ME, Falzone TL, Gelman DM et al. The dopamine D4 receptor is essential for hyperactivity and impaired behavioral inhibition in a mouse model of attention deficit/hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2004;9(7):718–726. doi:10.1038/sj.mp.4001474
  53. ↑ Rivkin A, Alexander RC, Knighton J et al. A randomized, double-blind, crossover comparison of MK-0929 and placebo in the treatment of adults with ADHD. J Atten Disord. 2012;16(8):664–674. doi:10.1177/1087054711423633
  54. ↑ Nigg J, Nikolas M, Burt SA. Measured gene-by-environment interaction in relation to attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010;49:863–873. doi:10.1016/j.jaac.2010.01.025
  55. ↑ Bakermans-Kranenburg MJ, van Ijzendoorn MH. Gene-environment interaction of the dopamine D4 receptor (DRD4) and observed maternal insensitivity predicting externalizing behavior in preschoolers. Dev Psychobiol. 2006;48(5):406–409. doi:10.1002/dev.20152
  56. ↑ Berry D, Deater-Deckard K, McCartney K, Wang Z, Petrill SA. Gene-environment interaction between dopamine receptor D4 7-repeat polymorphism and early maternal sensitivity predicts inattention trajectories across middle childhood. Dev Psychopathol. 2013;25:291–306. doi:10.1017/S095457941200106X
  57. ↑ Neuman RJ, Lobos E, Reich W et al. Prenatal smoking exposure and dopaminergic genotypes interact to cause a severe ADHD subtype. Biol Psychiatry. 2007;61(12):1320–1328. doi:10.1016/j.biopsych.2006.08.049
  58. ↑ Langley K, Turic D, Rice F et al. Testing for gene x environment interaction effects in attention deficit hyperactivity disorder and associated antisocial behavior. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B:49–53. doi:10.1002/ajmg.b.30571
  59. ↑ Bakermans-Kranenburg MJ, van Ijzendoorn MH. Differential susceptibility to rearing environment depending on dopamine-related genes: new evidence and a meta-analysis. Dev Psychopathol. 2011;23(1):39–52. doi:10.1017/S0954579410000635
  60. ↑ Bakermans-Kranenburg MJ, Van IJzendoorn MH, Pijlman FT, Mesman J, Juffer F. Experimental evidence for differential susceptibility: dopamine D4 receptor polymorphism (DRD4 VNTR) moderates intervention effects on toddlers' externalizing behavior in a randomized controlled trial. Dev Psychol. 2008;44(1):293–300. doi:10.1037/0012-1649.44.1.293
  61. ↑ van Ijzendoorn MH, Bakermans-Kranenburg MJ. Genetic differential susceptibility on trial: meta-analytic support from randomized controlled experiments. Dev Psychopathol. 2015;27(1):151–162. doi:10.1017/S0954579414001369
  62. ↑ Duncan LE, Keller MC. A critical review of the first 10 years of candidate gene-by-environment interaction research in psychiatry. Am J Psychiatry. 2011;168(10):1041–1049. doi:10.1176/appi.ajp.2011.11020191
  63. ↑ Hamarman S, Fossella J, Ulger C, Brimacombe M, Dermody J. Dopamine receptor 4 (DRD4) 7-repeat allele predicts methylphenidate dose response in children with attention deficit hyperactivity disorder: a pharmacogenetic study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2004;14:564–574. doi:10.1089/cap.2004.14.564
  64. ↑ van der Meulen EM, Bakker SC, Pauls DL et al. High sibling correlation on methylphenidate response but no association with DAT1-10R homozygosity in Dutch sibpairs with ADHD. J Child Psychol Psychiatry. 2005;46(10):1074–1080. doi:10.1111/j.1469-7610.2005.01521.x
  65. ↑ Naumova D, Grizenko N, Sengupta SM, Joober R. DRD4 exon 3 genotype and ADHD: Randomised pharmacodynamic investigation of treatment response to methylphenidate. World J Biol Psychiatry. 2019;20(6):486–495. doi:10.1080/15622975.2017.1410221
  66. ↑ Cheon KA, Kim BN, Cho SC. Association of 4-repeat allele of the dopamine D4 receptor gene exon III polymorphism and response to methylphenidate treatment in Korean ADHD children. Neuropsychopharmacology. 2007;32(6):1377–1383. doi:10.1038/sj.npp.1301244
  67. ↑ Froehlich TE, Epstein JN, Nick TG et al. Pharmacogenetic predictors of methylphenidate dose-response in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011;50(11):1129–1139.e2. doi:10.1016/j.jaac.2011.08.002
  68. ↑ Myer NM, Boland JR, Faraone SV. Pharmacogenetics predictors of methylphenidate efficacy in childhood ADHD. Mol Psychiatry. 2018;23(9):1929–1936. doi:10.1038/mp.2017.234
  69. ↑ Contini V, Rovaris DL, Victor MM et al. Pharmacogenetics of response to methylphenidate in adult patients with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD): a systematic review. Eur Neuropsychopharmacol. 2013;23(6):555–560. doi:10.1016/j.euroneuro.2012.05.006
  70. ↑ Kluger AN, Siegfried Z, Ebstein RP. A meta-analysis of the association between DRD4 polymorphism and novelty seeking. Mol Psychiatry. 2002;7:712–717. doi:10.1038/sj.mp.4001082
  71. ↑ Munafò MR, Yalcin B, Willis-Owen SA, Flint J. Association of the dopamine D4 receptor (DRD4) gene and approach-related personality traits: meta-analysis and new data. Biol Psychiatry. 2008;63(2):197–206. doi:10.1016/j.biopsych.2007.04.006
  72. ↑ He Y, Martin N, Zhu G, Liu Y. Candidate genes for novelty-seeking: a meta-analysis of association studies of DRD4 exon III and COMT Val158Met. Psychiatr Genet. 2018;28(6):97–109. doi:10.1097/YPG.0000000000000209
  73. ↑ Lynn DE, Lubke G, Yang M et al. Temperament and character profiles and the dopamine D4 receptor gene in ADHD. Am J Psychiatry. 2005;162(5):906–913. doi:10.1176/appi.ajp.162.5.906
  74. ↑ McGeary J. The DRD4 exon 3 VNTR polymorphism and addiction-related phenotypes: a review. Pharmacol Biochem Behav. 2009;93:222–229. doi:10.1016/j.pbb.2009.03.010
  75. ↑ Daurio AM, Deschaine SL, Modabbernia A, Leggio L. Parsing out the role of dopamine D4 receptor gene (DRD4) on alcohol-related phenotypes: A meta-analysis and systematic review. Addict Biol. 2020;25(3):e12770. doi:10.1111/adb.12770
  76. ↑ Chen D, Liu F, Shang Q et al. Association between polymorphisms of DRD2 and DRD4 and opioid dependence: evidence from the current studies. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2011;156B:661–670. doi:10.1002/ajmg.b.31208
  77. ↑ López León S, Croes EA, Sayed-Tabatabaei FA et al. The dopamine D4 receptor gene 48-base-pair-repeat polymorphism and mood disorders: a meta-analysis. Biol Psychiatry. 2005;57(9):999–1003. doi:10.1016/j.biopsych.2005.01.030
  78. ↑ Glatt SJ, Faraone SV, Tsuang MT. Schizophrenia is not associated with DRD4 48-base-pair-repeat length or individual alleles: results of a meta-analysis. Biol Psychiatry. 2003;54(6):629–635. doi:10.1016/s0006-3223(03)00180-x
  79. ↑ Hawi Z, Cummins TD, Tong J et al. The molecular genetic architecture of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2015;20(3):289–297. doi:10.1038/mp.2014.183
  80. ↑ Faraone SV, Larsson H. Genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2019;24:562–575. doi:10.1038/s41380-018-0070-0
Abgerufen von „https://www.adhspedia.de/index.php?title=DRD4&oldid=29915“