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Genetik der ADHS

Aus ADHSpedia
(Weitergeleitet von Molekulargenetik der ADHS)
Die genetischen Grundlagen der ADHS werden intensiv erforscht. Nach heutigem Kenntnisstand beeinflussen Tausende häufige Genvarianten mit sehr kleinem Effekt und seltenere Varianten mit größerem Effekt das ADHS-Risiko; ein einzelnes „ADHS-Gen“ gibt es nicht.

Dieser Artikel befasst sich mit der Genetik der ADHS, also mit dem Beitrag erblicher Faktoren zu ihrer Entstehung, und insbesondere mit der Molekulargenetik der ADHS.

Für die Ätiopathogenese der ADHS wird ein multifaktorielles Entstehungsmodell zugrunde gelegt, in dem genetische Faktoren den größten bekannten Beitrag leisten.[1] Nach übereinstimmenden Ergebnissen von Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien gehört ADHS zu den am stärksten erblichen psychischen Störungen; die Heritabilität wird im Mittel auf etwa 74 % geschätzt.[2] Auf molekularer Ebene ist die ADHS polygen. Tausende häufige Varianten mit sehr kleinem Effekt wirken mit selteneren Varianten größeren Effekts und mit Umweltfaktoren zusammen.[3][4] Genomweite Assoziationsstudien haben seit 2019 reproduzierbare Risikoloci identifiziert; die in den 1990er und 2000er Jahren untersuchten Kandidatengene des Dopamin- und Serotoninsystems waren nicht darunter.[5] Ein großer Teil der genetischen Einflüsse wirkt auch auf andere psychische Störungen und auf kognitive Merkmale. Einen Gentest, mit dem sich eine ADHS diagnostizieren ließe, gibt es nicht.[6]

Erblichkeit

Familien-, Adoptions- und Zwillingsstudien

ADHS tritt familiär gehäuft auf, und die Häufung nimmt mit dem Grad der genetischen Verwandtschaft zu. In einer schwedischen Registerstudie mit 1.656.943 Personen wurde bei Angehörigen von Betroffenen häufiger eine ADHS diagnostiziert als bei Angehörigen nicht betroffener Personen. Die auf das Geburtsjahr adjustierte Hazard Ratio betrug für eineiige Zwillinge 70,45, für zweieiige Zwillinge 8,44, für Vollgeschwister 8,27, für mütterliche und väterliche Halbgeschwister 2,86 bzw. 2,31 und für Cousins und Cousinen 2,24. Geschwister von Personen, deren ADHS auch im Erwachsenenalter diagnostiziert wurde, hatten ein höheres Risiko (Hazard Ratio 11,49) als Geschwister von Personen mit einer Diagnose ausschließlich vor dem 18. Lebensjahr (4,68).[7]

Dass diese Häufung überwiegend auf gemeinsame Gene und nicht auf das gemeinsame Aufwachsen zurückgeht, legen Adoptionsstudien nahe. In einer Untersuchung hatten 6 % der Adoptiveltern adoptierter Kinder mit ADHS selbst eine ADHS, aber 18 % der leiblichen Eltern nicht adoptierter Kinder mit ADHS und 3 % der Eltern von Kontrollpersonen.[8]

In Zwillingsstudien wird die Ähnlichkeit eineiiger Zwillinge, die nahezu ihr gesamtes Erbgut teilen, mit derjenigen zweieiiger Zwillinge verglichen, die im Mittel die Hälfte ihrer Genvarianten gemeinsam haben. Über 37 Zwillingsstudien hinweg ergab sich eine mittlere Heritabilität von 74 %.[2] Die erste Zwillingsstudie mit klinisch gestellten Diagnosen schätzte an 59.514 Zwillingen des schwedischen Zwillingsregisters eine Heritabilität von 0,88 (95 % KI 0,83–0,92).[9] Eine Auswertung von mehr als 4,4 Millionen schwedischen Voll- und Halbgeschwistern kam auf 0,80, den höchsten Wert unter acht untersuchten psychischen Störungen.[10] Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität sind ähnlich stark erblich; eine Metaanalyse von Zwillings- und Adoptionsstudien ergab genetische Anteile von 71 % und 73 %.[11]

Umwelteinflüsse, die Geschwister gemeinsam erfahren und die sie einander ähnlicher machen (sogenannte geteilte Umwelt), spielen nach diesen Studien kaum eine Rolle. Eine Metaanalyse von 490 Zwillings- und Adoptionsstudien zur Psychopathologie im Kindes- und Jugendalter fand für fast alle untersuchten Störungen einen Anteil der geteilten Umwelt von 10 bis 19 %; einzige Ausnahme war die ADHS, die weitgehend genetisch bedingt erschien.[12] Der nicht genetisch erklärte Anteil entfällt in den Modellen auf individuelle, nicht geteilte Umwelteinflüsse, in die auch Messfehler eingehen.[11]

Die Heritabilität ist ein Populationsmaß. Sie gibt an, welcher Anteil der Unterschiede zwischen den Menschen einer bestimmten Population auf genetische Unterschiede zurückgeht. Ein solcher Wert bedeutet also nicht, dass die ADHS einer einzelnen Person zu 74 % „genetisch bedingt“ wäre, und auch nicht, dass Umwelt und Behandlung ohne Einfluss sind.

Erblichkeit im Erwachsenenalter

Studien an Erwachsenen, die sich auf Selbsteinschätzungen stützen, kamen auf deutlich niedrigere Heritabilitäten von 30 bis 40 %. Eine Übersichtsarbeit führte dies auf Bewertereffekte zurück. Im Kindesalter schätzt meist ein Elternteil beide Zwillinge ein, während Erwachsene sich selbst beurteilen. Werden die Angaben mehrerer Informanten kombiniert oder klinische Diagnosen herangezogen, liegt die Heritabilität auch im Erwachsenenalter bei 70 bis 80 %. Ein tatsächlicher Rückgang des genetischen Einflusses mit dem Alter ist danach unwahrscheinlich.[13] Für klinisch diagnostizierte ADHS im Erwachsenenalter ergab die schwedische Zwillingsstudie eine Heritabilität von 0,72 (95 % KI 0,56–0,84).[9] Ein Fortbestehen der ADHS bis ins Erwachsenenalter geht mit einer stärkeren familiären und polygenen Belastung einher.[7][14]

Geschlechtsunterschiede

ADHS wird bei Jungen und Männern deutlich häufiger diagnostiziert als bei Mädchen und Frauen; in der genannten schwedischen Registerstudie betrug das Verhältnis 3,7 : 1.[7] Die Heritabilität ist bei beiden Geschlechtern ähnlich,[2] und auch die Effekte häufiger Varianten stimmen zwischen den Geschlechtern nahezu vollständig überein. Weibliche Betroffene tragen keine höhere Last häufiger Risikovarianten als männliche, ihre Geschwister haben aber ein etwas höheres ADHS-Risiko als die Geschwister männlicher Betroffener (Odds Ratio 1,14). Nach dieser Untersuchung erklären häufige Varianten auf den Autosomen die ungleiche Geschlechterverteilung weitgehend nicht.[15] In zwei Zwillingsstichproben wiesen die Zwillingsgeschwister von Mädchen mit ausgeprägten ADHS-Merkmalen mehr solcher Merkmale auf als die Zwillingsgeschwister entsprechender Jungen. Die Autoren sahen darin einen Hinweis auf einen „weiblichen Schutzeffekt“, nach dem Mädchen einer stärkeren Belastung durch Risikofaktoren ausgesetzt sein müssen, um eine ADHS zu entwickeln.[16] In einer US-amerikanischen Kohorte waren größere seltene Deletionen nur bei Mädchen mit ADHS assoziiert, bei Jungen nicht.[17]

Siehe auch: ADHS bei Frauen

Molekulargenetische Forschung

Untersuchungsansätze

Die Molekulargenetik sucht nach den konkreten Abschnitten des Erbguts, die zum ADHS-Risiko beitragen. Dabei kamen nacheinander verschiedene Verfahren zum Einsatz. Kopplungsstudien verfolgen in Familien mit mehreren Betroffenen, welche Chromosomenabschnitte gemeinsam mit der Störung weitergegeben werden. Sie eignen sich vor allem zum Auffinden von Genen mit großem Effekt; für ADHS ergaben sie, dass die Effekte einzelner Risikovarianten sehr klein sein müssen.[2]

Kandidatengenstudien untersuchen hypothesengeleitet einzelne Gene, deren Produkte aufgrund neurobiologischer oder pharmakologischer Befunde an der ADHS beteiligt sein könnten. Sie vergleichen entweder Betroffene mit Kontrollpersonen (Fall-Kontroll-Design) oder prüfen innerhalb von Familien, ob ein Allel von heterozygoten Eltern häufiger als zufällig erwartet an betroffene Kinder weitergegeben wird. Für diesen Transmissions-Disequilibrium-Test werden meist „Trios“ aus beiden Eltern und einem betroffenen Kind untersucht.

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) prüfen ohne Vorannahme Hunderttausende bis Millionen häufiger Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) im gesamten Erbgut. Wegen der Vielzahl der Tests gilt ein Befund erst ab einem p-Wert von 5 × 10−8 als genomweit signifikant, weshalb sehr große Stichproben erforderlich sind.[5] Analysen seltener Varianten erfassen größere Deletionen und Duplikationen von Erbgutabschnitten (Kopienzahlvarianten, copy number variants, CNV) sowie mittels Exom- oder Genomsequenzierung seltene Veränderungen einzelner Gene, darunter neu entstandene (de novo) Mutationen. Polygene Scores fassen die in GWAS geschätzten Effekte vieler Varianten zu einem Wert pro Person zusammen.

Kandidatengenstudien

Die ersten molekulargenetischen Untersuchungen zur ADHS wurden in den 1990er Jahren hypothesengeleitet durchgeführt. Wegen der Wirksamkeit von Methylphenidat, das den Dopamintransporter hemmt, und aufgrund neurobiologischer Befunde konzentrierten sie sich zunächst auf Gene des dopaminergen Systems, vor allem auf das Dopamintransporter-Gen SLC6A3 und das Dopaminrezeptor-Gen DRD4.[18] 1995 wurde erstmals eine Assoziation zwischen einer Variante im SLC6A3 und ADHS berichtet.[19] In der Folge wurden zahlreiche weitere Gene des dopaminergen, noradrenergen und serotonergen Systems sowie der synaptischen Signalübertragung untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien stellte die ADHDgene-Datenbank zusammen, die inzwischen nicht mehr erreichbar ist.[20]

Die Einzelstudien waren meist klein und kamen zu widersprüchlichen Ergebnissen. Metaanalysen fanden für einige Varianten statistisch signifikante, aber kleine Effekte. Eine Übersicht berichtete 2005 für sieben von acht Genen, bei denen dieselbe Variante in mindestens drei Studien untersucht worden war, eine signifikante gepoolte Odds Ratio, nämlich für DRD4, DRD5, den Dopamintransporter, DBH, den Serotonintransporter, HTR1B und SNAP25.[21] Die umfassendste Metaanalyse der Kandidatengenstudien bestätigte 2009 signifikante Assoziationen für SLC6A3, DRD4, DRD5, SLC6A4, HTR1B und SNAP25, fand aber für viele Gene eine erhebliche Heterogenität zwischen den Studien.[22] Eine Übersicht von 2015 zählte darüber hinaus LPHN3 (heute ADGRL3), NOS1 und GIT1 zu den Genen mit replizierten Assoziationen geringer Effektstärke.[23]

Genomweite Studien bestätigten diese Befunde nicht. Die 2019 erstmals identifizierten genomweit signifikanten Risikoloci fielen nicht mit den zuvor vorgeschlagenen Kandidatengenen zusammen, und von neun Kandidatengenen aus der genannten Übersicht zeigte im genbasierten Test allein SLC9A9 eine schwache Assoziation.[5] Auch die größeren Analysen von 2023 und 2025 ergaben keinen genomweit signifikanten Locus in der Nähe eines klassischen Kandidatengens.[3][24] Ein internationales Konsensuspapier stuft durch Metaanalysen gestützte Gene wie den Dopamintransporter, DRD4, SNAP25 und ADGRL3 als unsichere Risikogene ein, solange sie nicht in einer genomweiten Studie bestätigt sind.[25]

Wie klein die Effekte einzelner häufiger Varianten sind, zeigen die Odds Ratios der 2019 gefundenen Indexvarianten, die zwischen 1,08 und 1,20 lagen.[5] Kandidatengenstudien mit wenigen Hundert Teilnehmenden konnten solche Effekte kaum verlässlich nachweisen. Dass sich die in GWAS gefundenen Risikogene in ihrer Funktion von den klassischen Kandidatengenen unterscheiden, schließt eine Beteiligung des dopaminergen Systems nicht aus. 2023 war das genetische Gesamtrisiko unter anderem mit dopaminergen Neuronen des Mittelhirns assoziiert.[3]

Übersicht der Kandidatengene

Die Tabelle fasst die in der Kandidatengenforschung am häufigsten untersuchten Gene zusammen. Einzelheiten zu Befunden, Metaanalysen und möglichen Zusammenhängen mit Begleiterkrankungen stehen in den Artikeln zu den einzelnen Genen.

HUGO-Symbol Genprodukt Genlocus Häufig untersuchte Varianten Befundlage
SLC6A3 Dopamintransporter (DAT), Angriffspunkt von Methylphenidat und Amphetaminen 5p15.33 40-bp-VNTR im 3'-untranslatierten Bereich (10R), 30-bp-VNTR in Intron 8 in Metaanalysen kleine, heterogene Effekte bei Kindern; bei Erwachsenen nicht bestätigt
DRD4 Dopamin-D4-Rezeptor 11p15.5 48-bp-VNTR in Exon 3 (7R), 120-bp-Duplikation im Promotor 7R-Allel in Metaanalysen mit leicht erhöhtem Risiko im Kindesalter verbunden, vor allem in europäischen Stichproben; bei Erwachsenen nicht bestätigt
DRD5 Dopamin-D5-Rezeptor 4p16.1 (CA)n-Mikrosatellit, 148-bp-Allel kleiner Effekt in Metaanalysen im Kindesalter; in der größten Untersuchung an Erwachsenen kein Zusammenhang
SLC6A4 Serotonintransporter (SERT) 17q11.2 5-HTTLPR, STin2-VNTR frühe Metaanalysen positiv, spätere widersprüchlich bzw. negativ
HTR1B Serotoninrezeptor 1B 6q14.1 G861C (rs6296) kleine Effekte in frühen Metaanalysen, nicht durchgängig repliziert
SNAP25 Synaptosomal-assoziiertes Protein 25 (Neurotransmitterfreisetzung) 20p12.2 rs3746544, rs1051312 kleine, replizierte Effekte für rs3746544, uneinheitliches Risikoallel
COMT Catechol-O-Methyltransferase (Abbau von Dopamin und Noradrenalin) 22q11.21 Val158Met (rs4680) Metaanalysen überwiegend ohne Zusammenhang mit der Diagnose; diskutiert für antisoziales Verhalten bei ADHS
DBH Dopamin-β-Hydroxylase (Umwandlung von Dopamin in Noradrenalin) 9q34.2 TaqI-Polymorphismus in Intron 5, rs1611115 2005 signifikante gepoolte Odds Ratio, in der Metaanalyse von 2009 kein Zusammenhang
ADRA2A α2A-Adrenozeptor, Angriffspunkt von Guanfacin und Clonidin 10q25.2 rs1800544 (MspI), rs553668 (DraI) kein Zusammenhang in Metaanalysen; Hinweise auf Einfluss auf das Ansprechen auf Methylphenidat
SLC6A2 Noradrenalintransporter (NET), Angriffspunkt von Atomoxetin 16q12.2 rs5569, rs28386840 kein Zusammenhang in Metaanalysen; Hinweise auf Einfluss auf das Ansprechen auf Methylphenidat
MAO-A Monoaminooxidase A Xp11.3 uVNTR im Promotor widersprüchliche Einzelstudien; kein Gesamteffekt in der Metaanalyse von 2009
MAO-B Monoaminooxidase B Xp11.3 einzelne SNPs wenige, uneinheitliche Studien
BDNF Brain-derived neurotrophic factor (Neurotrophin) 11p14.1 Val66Met (rs6265) mehrere Metaanalysen ohne Zusammenhang
TPH-2 Tryptophanhydroxylase 2 (Serotoninsynthese im Gehirn) 12q21.1 rs4570625 u. a. frühe positive Befunde, in größeren Stichproben nicht bestätigt
TPH-1 Tryptophanhydroxylase 1 (Serotoninsynthese außerhalb des Gehirns) 11p15.1 einzelne SNPs wenige, überwiegend negative Studien
HTR2A Serotoninrezeptor 2A 13q14.2 T102C, His452Tyr, −1438A/G kein Zusammenhang in einer Metaanalyse
HTR2C Serotoninrezeptor 2C Xq23 Cys23Ser, Promotorvarianten zwei positive Familienstudien und eine positive Metaanalyse, in der größten Stichprobe nicht repliziert
DRD1 Dopamin-D1-Rezeptor 5q35.2 einzelne SNPs Einzelbefunde zur Unaufmerksamkeit, metaanalytisch nicht belegt
DRD2 Dopamin-D2-Rezeptor 11q23.2 TaqI-A (rs1800497, im benachbarten Gen ANKK1) uneinheitlich; positive Fall-Kontroll-Studien, negative familienbasierte Studien
DRD3 Dopamin-D3-Rezeptor 3q13.31 Ser9Gly (rs6280) überwiegend negativ
DDC DOPA-Decarboxylase (Synthese von Dopamin und Serotonin) 7p12.2–p12.1 einzelne SNPs wenige Studien, keine Metaanalyse

Genomweite Assoziationsstudien

Die ersten GWAS zur ADHS und eine 2010 veröffentlichte Metaanalyse mit 2064 Trios, 896 Fällen und 2455 Kontrollpersonen fanden keine genomweit signifikanten Varianten. Die Autoren folgerten, dass die Effekte häufiger Risikovarianten einzeln sehr klein sein müssen oder dass seltene Varianten einen großen Teil der Erblichkeit ausmachen.[26]

Die erste GWAS mit genomweit signifikanten Ergebnissen wurde 2019 vom Psychiatric Genomics Consortium (PGC) und dem dänischen iPSYCH-Projekt veröffentlicht. An 20.183 Personen mit ADHS und 35.191 Kontrollpersonen identifizierte sie zwölf unabhängige Risikoloci, unter anderem in oder nahe den Genen FOXP2, SORCS3, DUSP6, SEMA6D und ST3GAL3/PTPRF. FOXP2 kodiert einen Transkriptionsfaktor, der für die Synapsenbildung und die Entwicklung von Sprache und Lernen bedeutsam ist; SORCS3 ist für Entwicklung und Plastizität von Nervenzellen wichtig. Die Assoziationen waren in evolutionär konservierten Genomabschnitten, in Genen mit geringer Toleranz gegenüber Funktionsverlust und in regulatorischen Elementen des Zentralnervensystems angereichert. Alle häufigen Varianten zusammen ergaben eine SNP-Heritabilität von 0,22.[5]

Eine erweiterte Metaanalyse mit 38.691 Personen mit ADHS und 186.843 Kontrollpersonen identifizierte 2023 bereits 27 genomweit signifikante Loci und 76 mögliche Risikogene, darunter FOXP1, FOXP2, SORCS3, DCC, PTPRF und PPP1R16A. Die Risikogene werden bevorzugt in der frühen Hirnentwicklung exprimiert, und das genetische Risiko war mit mehreren hirnspezifischen Neuronentypen und mit dopaminergen Neuronen des Mittelhirns assoziiert. Nach Modellrechnungen beeinflussen rund 7300 häufige Varianten die ADHS; sie erklären 90 % der SNP-Heritabilität, die in dieser Studie auf 0,14 geschätzt wurde.[3] 2025 kombinierte eine weitere Metaanalyse die Diagnosedaten mit Symptommessungen von 70.953 Personen im Kindesalter und kam auf 39 unabhängige Loci, von denen 17 neu waren.[24]

Die genomweiten Studien stützen die Auffassung, dass die klinische Diagnose das obere Ende kontinuierlich verteilter, erblicher Merkmale abbildet. Die genetische Korrelation zwischen der Diagnose-GWAS und GWAS von ADHS-Symptomen in der Allgemeinbevölkerung lag 2019 bei 0,97 und unterschied sich nicht signifikant von 1.[5] Zum selben Ergebnis waren zuvor Zwillingsstudien gekommen, in denen die Erblichkeit an der diagnostischen Schwelle und im unterschwelligen Bereich nahezu gleich ausfiel.[27]

Zwischen den Verlaufsformen der ADHS gibt es genetische Unterschiede. Personen mit einer bis ins Erwachsenenalter fortbestehenden ADHS hatten höhere polygene Scores als Personen, deren ADHS nur im Kindesalter oder erst im Erwachsenenalter diagnostiziert wurde. Die erst spät diagnostizierte ADHS überlappte genetisch stärker mit Depressionen, die im Kindesalter diagnostizierte stärker mit Hyperaktivität und Autismus.[14]

Seltene Varianten

Kopienzahlvarianten

Große, seltene Kopienzahlvarianten (über 500 Kilobasen, Häufigkeit unter 1 %) fanden sich in einer britischen Studie bei Kindern mit ADHS etwa doppelt so häufig wie bei Kontrollpersonen (0,156 gegenüber 0,075 pro Person). Besonders hoch war die Rate bei Kindern mit zusätzlicher Intelligenzminderung, sie war aber auch ohne diese erhöht. Duplikationen in der Region 16p13.11 waren gehäuft, und die gefundenen CNV überlappten mit Regionen, die zuvor bei Autismus und Schizophrenie beschrieben worden waren.[28] Eine weitere Studie fand gehäuft CNV in Genen metabotroper Glutamatrezeptoren (GRM1, GRM5, GRM7, GRM8) und in mit ihnen interagierenden Genen.[29] In isländischen und norwegischen Stichproben waren acht von 14 untersuchten neuropsychiatrischen CNV mit ADHS assoziiert, darunter Deletionen in 15q11.2, 15q13.3 und 22q11.21 sowie Duplikationen in 16p11.2 und 16p13.11. Als Gruppe waren alle 19 zusammengestellten neuropsychiatrischen CNV mit einer Odds Ratio von 2,43 assoziiert, auch nach Ausschluss von Personen mit Autismus oder Schizophrenie.[30]

Nach einer dänischen, bevölkerungsbasierten Untersuchung sind mehrere wiederkehrende CNV in der Bevölkerung allerdings häufiger und mit einem geringeren Risiko verbunden, als Fall-Kontroll-Studien nahelegen; für ADHS war die Risikoerhöhung meist moderat.[31] Seltene und häufige Varianten wirken zusammen. So hatten gesunde Träger von CNV, die mit ADHS in Verbindung gebracht werden, niedrigere polygene Scores als Personen ohne diese CNV.[32]

Seltene kodierende Varianten

Exomsequenzierungen zeigten, dass Menschen mit ADHS seltene, proteinverkürzende Varianten in evolutionär konservierten Genen ähnlich häufig tragen wie Menschen mit Autismus und deutlich häufiger als Kontrollpersonen. In einer gemeinsamen Auswertung beider Störungen erreichte das Gen MAP1A exomweite Signifikanz.[33] Eine Untersuchung an Familien mit einem betroffenen Kind fand eine Anreicherung neu entstandener, schädlicher Mutationen bei ADHS, identifizierte KDM5B als Risikogen und schätzte die Zahl der beteiligten Gene auf 1057.[34]

Die bislang größte Exomstudie verglich 2026 die Daten von 8895 Personen mit ADHS mit denen von 53.780 Kontrollpersonen. Seltene Varianten in drei Genen, MAP1A, ANO8 und ANK2, waren mit einem deutlich erhöhten Risiko verbunden (Odds Ratios 5,55 bis 15,13). Die am stärksten assoziierten Gene werden vor und nach der Geburt im Gehirn exprimiert, unter anderem in GABAergen und dopaminergen Neuronen. Schädliche seltene Varianten gingen bei Betroffenen mit einem niedrigeren Bildungs- und Sozialstatus einher; in einer Stichprobe Erwachsener mit ADHS sank der IQ um 2,25 Punkte je seltener schädlicher Variante.[4] Weil solche Varianten selten sind, erklären sie trotz ihres großen Einzeleffekts nur einen kleinen Teil der Unterschiede in der Bevölkerung.[35]

Genetische Syndrome

Bei einer Reihe genetischer Syndrome treten ADHS-Symptome deutlich häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Ein internationales Konsensuspapier hält fest, dass ADHS auch Folge seltener Einzelgendefekte oder von Chromosomenanomalien sein kann.[25] Beim 22q11.2-Deletionssyndrom war ADHS in einer Untersuchung an 1402 Betroffenen mit 37 % die häufigste psychische Störung im Kindesalter.[36] Von den untersuchten Jungen mit Fragilem-X-Syndrom erfüllten 54 bis 59 % nach Eltern- oder Lehrerurteil die Verhaltenskriterien einer ADHS.[37] Kinder mit Neurofibromatose Typ 1 hatten nach einer Metaanalyse von 70 Studien deutlich stärker ausgeprägte ADHS-Symptome, vor allem im Bereich der Unaufmerksamkeit.[38] Bei Männern mit Klinefelter-Syndrom war das Risiko einer ADHS-Diagnose in Schweden etwa 5,6-fach erhöht.[39]

Bei Kindern mit Intelligenzminderung und nachgewiesener pathogener Genomveränderung war das Risiko einer ADHS gegenüber der Allgemeinbevölkerung um das 13,5-Fache erhöht.[40]

Polygene Scores

Polygene Scores (auch polygene Risikoscores, PRS) bilden die genetische Veranlagung eines Menschen ab, indem sie die Effekte vieler in GWAS gefundener Varianten aufsummieren. Nach einer Metaanalyse von zwölf Studien mit 40.088 Personen erklären sie 3,6 bis 4,0 % der Varianz einer ADHS.[41] Personen mit höheren Werten haben im Mittel ein höheres Risiko; die Odds Ratios für ADHS lagen in den untersuchten Studien zwischen 1,22 und 1,76. Außerdem hängen polygene Scores mit ADHS-Merkmalen in der Allgemeinbevölkerung, Bildungsergebnissen, externalisierendem Verhalten, neuropsychologischen Leistungen und körperlicher Gesundheit zusammen. Eine systematische Übersicht kam zu dem Schluss, dass sie derzeit ausschließlich für Forschungszwecke geeignet sind.[42]

In einer britischen Geburtskohorte hatten Kinder, deren ADHS-Symptome von der Kindheit bis ins Jugendalter fortbestanden, höhere polygene Scores als Kinder mit abnehmenden oder niedrigen Symptomwerten.[43] In der GWAS von 2023 gingen höhere polygene Scores für ADHS mit schwächeren Leistungen in Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis und verbalem Schlussfolgern einher.[3]

Genetische Überschneidungen mit anderen Merkmalen

Die genetischen Einflüsse auf ADHS sind nicht spezifisch für diese Störung. Nach Modellrechnungen wirken 84 bis 98 % der Varianten, die ADHS beeinflussen, auch bei anderen psychischen Störungen.[3] Signifikante genetische Korrelationen bestehen unter anderem mit Autismus-Spektrum-Störungen (rg = 0,42), Depressionen (0,31), Schizophrenie (0,17) und Cannabiskonsumstörung (0,61), außerdem positiv mit dem Body-Mass-Index (0,27), dem Rauchbeginn (0,48) und Schlaflosigkeit (0,46) sowie negativ mit dem Bildungsabschluss (−0,55) und dem Alter bei der Geburt des ersten Kindes (−0,65).[3] Eine gemeinsame Analyse von acht psychischen Störungen ordnete ADHS zusammen mit Autismus und dem Tourette-Syndrom einer Gruppe neuronaler Entwicklungsstörungen zu und fand 109 Loci, die mit mindestens zwei Störungen assoziiert waren.[44] ADHS und Autismus teilen sieben genomweit signifikante Loci; fünf weitere unterscheiden zwischen ihnen. Personen mit beiden Diagnosen tragen die genetische Veranlagung für beide Störungen.[45]

Solche genetischen Korrelationen erklären einen Teil der häufigen Begleiterkrankungen der ADHS, etwa mit Suchterkrankungen, Übergewicht oder Schlafstörungen. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen den Merkmalen folgt aus ihnen nicht.

Gen-Umwelt-Zusammenspiel

Gen-Umwelt-Interaktion

Die Gen-Umwelt-Forschung untersucht unter anderem, ob die Wirkung von Umwelteinflüssen von der genetischen Ausstattung abhängt. Viele frühe Befunde zu einzelnen Kandidatengenen ließen sich nicht bestätigen.

Von einer Gen-Umwelt-Interaktion (G×E) spricht man, wenn die Wirkung eines Umweltfaktors von der genetischen Ausstattung abhängt oder umgekehrt. In den 2000er Jahren wurden zahlreiche solcher Wechselwirkungen mit einzelnen Kandidatengenen beschrieben. Bei Kindern mit ADHS fand sich etwa ein Zusammenwirken des COMT-Polymorphismus Val158Met mit niedrigem Geburtsgewicht bei der Vorhersage antisozialen Verhaltens,[46] das eine Folgestudie replizierte.[47] Für Varianten im SLC6A3 wurden Wechselwirkungen mit pränataler Tabakexposition,[48][49] mütterlichem Alkoholkonsum in der Schwangerschaft[50] und psychosozialen Belastungen berichtet,[51] für das 7R-Allel im DRD4 eine Wechselwirkung mit wenig feinfühligem Elternverhalten bei externalisierendem Verhalten im Vorschulalter.[52] Für DRD4-Varianten wurde außerdem ein Zusammenwirken mit belastenden Lebensereignissen bei der persistierenden ADHS im Erwachsenenalter beschrieben.[53]

Heute werden solche Befunde skeptisch beurteilt. Eine Auswertung aller 103 Kandidatengen-Umwelt-Studien der Psychiatrie aus den Jahren 2000 bis 2009 ergab, dass 96 % der Erstpublikationen, aber nur 27 % der Replikationsversuche signifikant waren. Die Autoren führten dies auf Publikationsbias und geringe statistische Power zurück und hielten die meisten positiven Befunde für wahrscheinlich falsch positiv.[54] Neuere Studien untersuchen Wechselwirkungen mit polygenen Scores und fanden bislang nur kleine oder keine Interaktionseffekte, etwa mit Misshandlungserfahrungen.[55][56]

Gen-Umwelt-Korrelation

Von einer Gen-Umwelt-Korrelation (rGE) spricht man, wenn genetische Anlagen beeinflussen, welchen Umwelten ein Mensch ausgesetzt ist. Kinder erben von ihren Eltern Gene und wachsen in einer von diesen Eltern mitgestalteten Umwelt auf (passive rGE). Verhaltensweisen, die mit genetischen Anlagen zusammenhängen, rufen außerdem bestimmte Reaktionen der Umwelt hervor (evokative rGE); wer impulsiv handelt, gerät etwa leichter in Konflikte und erlebt dadurch mehr belastende Ereignisse. Bei ADHS ist nach diesem Modell von einer ausgeprägten Gen-Umwelt-Korrelation auszugehen; siehe auch: ADHS-Teufelskreis.

Inzwischen lassen sich solche Effekte auch molekulargenetisch nachweisen. In einer britischen Kohorte waren hohe polygene Scores der Mutter für ADHS mit mehreren Faktoren in der Schwangerschaft assoziiert, darunter Infektionen und die Einnahme von Paracetamol in der Spätschwangerschaft.[57] Kinder mit höheren polygenen Scores lebten unabhängig vom Score ihrer Mütter in chaotischeren Haushalten. Ein großer Teil des Zusammenhangs zwischen häuslichem Chaos und ADHS-Symptomen ließ sich auf diese Gen-Umwelt-Korrelation zurückführen.[58]

Ob die Gene der Eltern auch über die von ihnen gestaltete Umwelt auf das Kind wirken („genetic nurture“), wurde in Studien mit Eltern-Kind-Trios untersucht. Die Weitergabe des Risikos für ADHS-Merkmale beruhte überwiegend auf der direkten Vererbung genetischer Varianten; für indirekte genetische Effekte gab es kaum Hinweise.[59][60][61]

Genetisch informative Studien zu Umweltrisikofaktoren

Viele Umweltfaktoren, die mit ADHS in Verbindung gebracht wurden, sind teilweise genetisch konfundiert. Eltern mit einer genetischen Veranlagung zur ADHS rauchen beispielsweise häufiger und geben zugleich Risikovarianten an ihre Kinder weiter. Studien, die Geschwister mit unterschiedlicher Exposition vergleichen, kontrollieren solche familiären Einflüsse.

In einer schwedischen Registerstudie mit 813.030 Kindern war mütterliches Rauchen in der Schwangerschaft auf Bevölkerungsebene mit einem erhöhten ADHS-Risiko verbunden (Hazard Ratio 1,89 bzw. 2,50 bei starkem Rauchen). Im Vergleich von Geschwistern verschwand der Zusammenhang (0,88 bzw. 0,84).[62] Ähnliche Ergebnisse erbrachten eine dänische Geschwisterstudie mit 968.665 Kindern[63] und eine norwegische Studie, in der das Rauchen der Mutter in der Schwangerschaft nicht stärker mit einer ADHS des Kindes assoziiert war als das Rauchen des Vaters.[64] Bei Kindern nach künstlicher Befruchtung bestand ein Zusammenhang zwischen Rauchen in der Schwangerschaft und ADHS-Symptomen nur dann, wenn die Schwangere auch die genetische Mutter war.[65]

In einer schwedischen Kohorte mit 2,48 Millionen Kindern ging die Einnahme von Paracetamol in der Schwangerschaft ohne Geschwisterkontrolle mit einem geringfügig erhöhten ADHS-Risiko einher (Hazard Ratio 1,07), im Geschwistervergleich nicht (0,98).[66] Eine Übersicht über systematische Reviews kam 2025 zu dem Ergebnis, dass die vorhandene Evidenz keinen eindeutigen Zusammenhang belegt.[67] Der Zusammenhang zwischen Frühgeburt und ADHS blieb dagegen auch nach Kontrolle familiärer Faktoren nahezu unverändert; bei extrem früh geborenen Kindern war die Häufigkeit einer ADHS etwa 2,4-fach erhöht.[68]

Ein Teil der beobachteten Umweltzusammenhänge geht demnach auf gemeinsame genetische Einflüsse zurück; bedeutungslos sind Umweltfaktoren deshalb nicht.

Epigenetik

Epigenetische Veränderungen wie die Methylierung der DNA beeinflussen die Aktivität von Genen, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Sie gelten als möglicher Weg, über den Umweltfaktoren wirken. Epigenomweite Assoziationsstudien zur ADHS haben bislang nur wenige und uneinheitliche Ergebnisse erbracht. Eine Metaanalyse mehrerer Geburtskohorten fand im Nabelschnurblut neun Methylierungsstellen, die mit späteren ADHS-Symptomen zusammenhingen, darunter in den Genen ERC2 und CREB5; im Schulalter war keine Methylierungsstelle signifikant mit ADHS-Symptomen assoziiert.[69] Ähnlich unterschied in einer britischen Kohorte die Methylierung bei der Geburt zwischen verschiedenen Symptomverläufen, während im Alter von sieben Jahren keine solchen Zusammenhänge mehr bestanden.[70] Bei Erwachsenen fand eine Metaanalyse von drei Kohorten mit 4689 Personen keine über die Kohorten hinweg robusten Unterschiede einzelner Methylierungsstellen.[71] Viele auffällige Methylierungsstellen stehen selbst unter genetischer Kontrolle benachbarter Varianten.[71][72]

Die meisten Studien beruhen auf Blut- oder Speichelproben, sodass offen ist, inwieweit die Befunde Vorgänge im Gehirn widerspiegeln. Als Biomarker sind epigenetische Befunde bislang nicht etabliert.[69]

Klinische Bedeutung

Genetische Diagnostik

Genetische Befunde eignen sich derzeit nicht zur Diagnose einer ADHS. Nach einem internationalen Konsensuspapier tragen seltene Ursachen wie Einzelgendefekte zum Verständnis der Entstehung bei, sind für die Diagnostik aber nicht nützlich; bei den meisten Betroffenen ist die Ursache polygen.[25] Eine routinemäßige Suche nach seltenen Mutationen wird bei ADHS nicht empfohlen. Bei begleitender leichter Intelligenzminderung oder Autismus sehen viele Leitlinien genetische Untersuchungen aber vor.[73] Ein kanadisches Positionspapier empfiehlt eine Chromosomen-Mikroarray-Analyse bei globaler Entwicklungsverzögerung, Intelligenzminderung oder Autismus. Ohne diese Diagnosen werden genetische Tests nur bei Hinweisen auf ein Syndrom oder eine Stoffwechselerkrankung empfohlen.[74] Direkt an Verbraucher vertriebene Gentests sind für die Diagnose einer ADHS nicht hilfreich.[6]

Pharmakogenetik

Da die Wirksamkeit der medikamentösen Behandlung individuell stark schwankt, wurde vielfach untersucht, ob genetische Varianten das Ansprechen vorhersagen. Eine Metaanalyse von 36 Studien mit 3647 Kindern fand für einzelne Varianten in den Genen ADRA2A, COMT, SLC6A2, DRD4 und SLC6A3 signifikante Zusammenhänge mit der Wirksamkeit von Methylphenidat, bei SLC6A3 allerdings mit Hinweisen auf Verzerrungen durch kleine Studien.[75] Nach einer Übersichtsarbeit hat aber weder eine einzelne Variante noch ein verfügbarer pharmakogenetischer Test einen klinischen Nutzen für die Auswahl des Medikaments gezeigt.[76] Auch polygene Scores sagten das Ansprechen auf Methylphenidat in einer Metaanalyse dreier Kohorten mit 1000 Betroffenen nicht vorher.[77] Die Dosis wird deshalb weiterhin im Behandlungsverlauf schrittweise angepasst (Titration); zum fehlenden Ansprechen siehe Non-Responder.

Eine Ausnahme bildet der Abbau von Atomoxetin durch das Leberenzym CYP2D6. Bei Menschen, deren CYP2D6 genetisch bedingt kaum aktiv ist (langsame Metabolisierer), ist die Wirkstoffexposition im Mittel etwa zehnfach höher. Das Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) hat dazu genotypbasierte Dosierungsempfehlungen veröffentlicht.[78]

Kritik und Einordnung

Aussagekraft der Befunde

Häufige Varianten erklären nach den bisherigen GWAS etwa ein Drittel der in Zwillingsstudien geschätzten Heritabilität. Der Teil, der sich nicht auf Haupteffekte häufiger oder seltener Varianten zurückführen lässt, beruht nach einer Übersichtsarbeit wahrscheinlich auf Wechselwirkungen zwischen Genen, auf Gen-Umwelt-Interaktionen und auf Gen-Umwelt-Korrelationen.[2] Zwischen den Kohorten unterschied sich die SNP-Heritabilität erheblich (0,23 in der dänischen iPSYCH-Stichprobe, 0,08 in der isländischen Stichprobe), was dafür spricht, dass Unterschiede in Diagnosestellung und Stichprobenzusammensetzung die Ergebnisse beeinflussen.[3] Die meisten genetischen Studien wurden an Personen europäischer Herkunft durchgeführt; für andere Bevölkerungsgruppen sind polygene Scores weniger aussagekräftig.[6]

Eine hohe Heritabilität bedeutet nicht, dass eine ADHS unabänderlich wäre. Die genetische Veranlagung setzt sich aus vielen kleinen Einflüssen zusammen; sie beschreibt eine Wahrscheinlichkeit und legt den Verlauf nicht fest. Auch polygene Scores erlauben keine Vorhersage für den Einzelfall und sind bislang nur für die Forschung geeignet.[42]

Kritiker bemängelten, dass genetische Befunde zur Stützung einer vereinfachten Dopaminmangel-Hypothese der ADHS herangezogen wurden, obwohl die genetischen, neurochemischen und bildgebenden Daten diese nicht ausreichend tragen.[79] Dass sich die meisten Einzelbefunde zu Genen des Dopaminsystems in genomweiten Studien nicht bestätigen ließen, stützt diese Kritik teilweise.[5] Andererseits belegen die genomweiten Studien eine erhebliche genetische Beteiligung an der ADHS. Sie verteilt sich auf Tausende Varianten und schließt das dopaminerge System ein, wie die Assoziation des genetischen Risikos mit dopaminergen Neuronen des Mittelhirns zeigt.[3]

Erkrankung oder genetische Normvariante?

Auch mit einer sich verdichtenden Datenlage zu den genetischen Grundlagen der ADHS bleibt die Frage, wo eine Grenze gezogen werden soll, ab der ein Verhalten nicht mehr als normal gilt und ein Mensch infolge einer psychiatrischen Diagnose als „psychisch gestört“ gilt und damit auch eine Etikettierung erfährt. ADHS-Merkmale sind in der gesamten Bevölkerung dimensional verteilt. Zwillings- und Molekulargenetik zeigen übereinstimmend, dass dieselben genetischen Einflüsse über die gesamte Bandbreite der Ausprägungen wirken und die Diagnose das obere Ende dieses Kontinuums beschreibt.[27][5] ADHS lässt sich in diesem Sinne mit Bluthochdruck vergleichen, der das obere Ende der kontinuierlich verteilten Blutdruckwerte bildet.[73] Abgegrenzt wird deshalb anhand des Ausmaßes der Symptome und der damit verbundenen Beeinträchtigungen; ein genetisches Kriterium gibt es dafür nicht. So kann ein Kind noch als „sehr lebhaft“ gelten, während ein anderes Kind mit vergleichbarem Verhalten eine ADHS-Diagnose erhält. Auch das verwendete Diagnosemanual[80] und die kulturell geprägte Toleranz gegenüber bestimmten Verhaltensweisen können beeinflussen, ob eine Diagnose gestellt wird.

Bezugnehmend auf diese Problematik vertritt der US-amerikanische Journalist und Autor Thom Hartmann die Auffassung, dass es sich bei ADHS nicht um eine psychische Störung oder Krankheit handele, sondern um eine genetische Normvariante. Dem stehen jedoch die mit ADHS verbundenen Beeinträchtigungen sowie die genetischen Überschneidungen mit zahlreichen psychischen und körperlichen Erkrankungen gegenüber.[3]

Siehe auch

Molekulargenetische Forschung

Sonstiges

Studien und wissenschaftliche Publikationen

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

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